獨家原創 | 依庫珠單抗靶向治療難治性腎小球硬化合并血管炎：從機制驗證到臨床轉化的單中心案例

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依庫珠單抗靶向治療難治性腎小球硬化合并血管炎：從機制驗證到臨床轉化的單中心案例 PPS

吳興華 1，黃文潔 2*

（1. 江蘇省無錫市新吳區新瑞醫院藥學部，江蘇 無錫 214000；2. 江蘇省無錫市新吳區新瑞醫院腎臟科，江蘇 無錫 214000）

[摘要]本病例報道依庫珠單抗治療難治性局灶性節段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）合并嗜酸性肉芽腫性血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）的療效。某中年男性患者確診腎病綜合征，數年后進展為 FSGS，經傳統免疫抑制方案（激素、鈣調磷酸酶抑制劑、利妥昔單抗等）治療仍持續大量蛋白尿（24 小時尿蛋白＞10.00 g）。基于患者補體終末通路強效活化證據[末端補體復合物（terminal complement complex，C5b-9）為 317.56 ng·mL-1，超上限 30%]及腎小球內皮損傷特征，采用依庫珠單抗靶向阻斷 C5 裂解（阻斷經典、凝集素、旁路 3 條途徑的共同終末步驟）：誘導期每周 900 mg，持續 4 周；維持期每 2 周900 mg，持續 2 周（基于患者情況，實際給藥間隔略有波動，但總劑量累計 8 100 mg），聯合小劑量潑尼松（20 mg·d-1）控制輔助性 T細胞 2（T helper cell 2，Th2）炎癥。患者治療 4 周后 24 小時尿蛋白下降 83.65%（16.27 g 降至 2.66 g），血肌酐恢復正常（166 μmol·L-1降至 80 μmol·L-1），估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）提升 139.66%[41.1 mL·min-1 ·（1.73 m2）-1 升至 98.5mL·min-1 ·（ 1.73 m2）-1]，補體活化標志物及炎癥因子顯著下降。結果表明，采用依庫珠單抗靶向阻斷補體 C5，可有效逆轉 FSGS 相關腎損傷，為傳統治療無效者提供新的治療方向。抗凝、感染預防及腎臟保護藥物貫穿治療全程實現多重風險管理，為復雜腎病多維度管理提供參考。

局 灶 性 節 段 性 腎 小 球 硬 化 （focal segmental glomerulosclerosis，FSGS） 以腎小球局灶硬化及腎病綜合征為特征，涉及遺傳、免疫等多因素致病機制 。 嗜 酸 性 肉 芽 腫 性 血 管 炎 （eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA） 作為抗中性 粒 細 胞 胞 漿 抗 體 （anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性小血管炎，其典型表現為嗜酸細胞增多、哮喘及腎肺損害，傳統免疫抑制治療常遇耐藥挑戰[1]。近年研究發現，補體旁路途徑異常激活是二者進展的核心機制：攻膜復合物（membrane-attack complex，MAC）通過損傷腎小球內皮細胞加速硬化進程[2]。這一發現為靶向補體治療提供理論依據。本案例首次報道依庫珠單抗 （補體 C5 抑制劑） 在難治性 FSGS 合并 EGPA 患者中的應用。經傳統治療無效后，改用該生物制劑實現顯著臨床緩解，體現其對補體通路的精準阻斷效果。該案例揭示了補體抑制劑在復雜性腎小球疾病中的治療潛力，為傳統治療方法無效的患者提供了新治療思路，提示基于發病機制選擇生物制劑的重要性，對臨床決策具有重要啟示價值。

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病例簡介

1.1 基本情況

主訴：男，52 歲，因“雙下肢水腫 6 年余，加重 1 年”入院。

既往史：患 2 型糖尿病 4 年，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c） 7.2%、促甲狀腺 激 素 （thyroid stimulating hormone， TSH） 8.4mIU·L-1、乙肝恢復期[乙型肝炎表面抗原 （hepatitis B surface antigen，HBsAg） 陰性、乙型肝炎病毒核心抗體（HBV core antibody，HBcAb）陽性]。

1.2 診斷與治療歷程

6 余年前，患者無明顯誘因出現雙下肢凹陷性水腫，休息后無緩解，伴顏面及眼瞼輕度水腫。2018 年 11 月 10 日至安徽省蕪湖市某醫院就診，檢查結果顯示肌酐 66 μmol·L-1、尿蛋白 3+、24 小時尿蛋白 5.80 g、血漿白蛋白 17 g·L-1，腎穿刺病理活檢提示腎小球輕微病變，傾向微小病變性腎小球病（minimal change disease，MCD），不排除“代謝綜合征相關腎病”，予利尿、降脂、降尿蛋白等對癥支持治療后出院。2018 年 11 月至 2024 年 8 月，患者水腫情況反復，多次就診于安徽省蕪湖市某醫院及江蘇省南京市某醫院，先后進行過多種治療方案：激素、激素+環孢素、激素+環磷酰胺、激素+他克莫司、3 次利妥昔單抗，效果均不明顯，尿蛋白一直未達到臨床轉陰。具體治療方案及效果如下，2018 年 11 月至 2019 年 5 月使用潑尼松片[津藥藥業股份有限公司，國藥準字H20203398，規格為10 mg，初始劑量為 1 mg·kg-1·d-1，清晨 60 mg （依據體重）頓服，8 周后病情穩定，逐漸減量至 30 mg （依據體重），晨起頓服維持]，24 小時尿蛋白未緩解（5.21 g 增至 6.82 g）。2019 年 6 月至 2020 年 2 月聯合環孢素軟膠囊 （杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字 H10960122，規格為 25 mg，具體用量視患者病情而定，血藥谷濃度需維持 150~200 ng·mL-1），24 小時尿蛋白短暫下降至 3.52 g 后反彈。2020 年 3月至 2021 年 8 月切換為他克莫司膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字 H20094027，規格為0.5 mg，具體用量視患者病情而定，血藥濃度維持5 ~ 8 ng·mL-1），聯合注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉 （瀚暉制藥有限公司，國藥準字 H20237172，規格為40 mg，用法用量為 30 mg·kg-1靜脈輸注，沖擊治療為 500 mg·d-1，連續使用 3 d），24 小時尿蛋白仍大于 8 g。2021 年 9 月至 2024 年 8 月，先后接受利妥昔 單 抗 （上 海 羅 氏 制 藥 有 限 公 司 ， 國 藥 準 字SJ20160030，規格為 100 mg，每次劑量按體表面積×375 mg·m-2 給藥，共給藥 3 次，累積劑量1 800 mg）、環磷酰胺 （Baxter Oncology GmbH，國藥準字 HJ20160467，規格為 200 mg，沖擊治療 20~ 40 mg·kg-1，累積劑量 6 800 mg），24 小時尿蛋白持續大于 10 g。

2024 年 9 月 9 日至江蘇省無錫市新吳區新瑞醫院就診，查尿常規，蛋白質陽性 （4+）、葡萄糖陽性 （3+）、潛血陽性 （2+）、紅細胞 （鏡檢）16 ~ 20 個/HP、白細胞 （鏡檢） 3 ~ 5 個/HP、白細胞計數 36.7 /μL、酵母樣菌陽性（+）、細菌 216 /μL，24 小時尿蛋白定量 16.27 g；腎功能檢測，尿素10.2 mmol·L-1、肌酐 166 μmol·L-1、估算腎小球濾過 率 （estimated glomerular filtration rate， eGFR）41.1 mL·min-1·（1.73 m2）-1；評估無腎活檢禁忌證，于 2024 年 9 月 9 日行重復腎活檢，病理結果回報：局灶節段性腎小球硬化（非特指型），合并腎小管間質性腎炎。因入院查嗜酸性粒細胞 1.78×109/L、免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）7 290 IU·mL-1及糖類抗原 125 （cancer antigen 125，CA125） 均異常升高，查糞便寄生蟲陰性。正電子發射計算機體層 顯 像 儀 （positron emission tomography and com-puted tomography，PET/CT） 顯示，①左側腮腺區小結節，代謝增高；雙側頜下、頸部多發淋巴結代謝增高；右側腹股溝一淋巴結代謝增高較明顯；必要時活檢明確性質。②雙側胸腔中存在大量積液，雙肺局部膨脹不全，雙肺斑片條索灶伴雙肺下葉內局部代謝稍高，首先考慮炎性可能。ANCA 陰性，未檢出致病菌，白細胞介素-5（interleukin 5，IL-5）59.9 pg·mL-1， IL-6 為 55.3 pg·mL-1， IL-8 為 36.9pg·mL-1，外送 C5b-9 為 317.559 ng·mL-1，高出正常參考范圍，建議進一步進行人基因型全外顯子測序檢查 （患者及家屬不同意此項檢查）。患者臨床診斷如下，①腎病綜合征伴 FSGS （非特指型）；②嗜酸性肉芽腫性血管炎；③慢性腎臟病，2 期；④2 型糖尿病；⑤甲狀腺功能減退癥；⑥乙肝恢復期。考慮患者有細胞免疫及補體激活，科室討論決定采取抗 C5 單抗藥品依庫珠單抗進行治療，2024年 9 月 19 日首次給予靜脈輸注 900 mg 依庫珠單抗（Alexion Pharma International Operations Limited Alexion Athlone Manufacturing Facility， 國 藥 準 字SJ20180023，規格為 300 mg），同步開始口服潑尼松片 （20 mg·d-1） 抗炎治療，并補充人血白蛋白（廣 東 雙 林 生 物 制 藥 有 限 公 司 ， 國 藥 準 字S10970069，規格為 50 mL∶10 g/瓶，連續 3 d 靜脈滴注 10 g），以及使用依諾肝素鈉注射液（杭州九源基因工程有限公司，國藥準字 H20064066，規格為0.4 mL：4 000 AxaIU，每日皮下注射 0.4 mL，持續至出院后 1 周） 預防性抗凝，同時予以控制血糖、抗感染及補充甲狀腺素等對癥治療。2024 年 9 月 20日至本院腎臟科住院，完善細胞因子全套檢查，IL-615.78 pg·mL-1，余正常；24 小時尿蛋白 26.09 g、白蛋白 11 g·L-1、血肌酐 180 μmol·L-1，排除禁忌于 2024 年 9 月 26 日行依庫珠單抗 900 mg （累計1 800 mg）。2024 年 10 月 13 日本院腎臟科住院治療，24 小時尿蛋白 5.47 ~ 8.56 g、白蛋白 14 g·L-1、肌酐 83 μmol·L-1。考慮依庫珠單抗治療有效，排除禁忌后于 2024 年 10 月 15 日、2024 年 10 月 22 日、2024 年 10 月 29 日、2024 年 11 月 12 日、2024 年11 月 27 日、2024 年 12 月 17 日、2025 年 1 月 17日依庫珠單抗 900 mg （累積量 8 100 mg），截至末次隨訪 （2025 年 1 月 17 日），患者口服潑尼松片（津藥藥業股份有限公司，國藥準字 H20203398，規格為 10 mg，用法用量為清晨頓服 20 mg·d-1） 抗炎，輔以護胃、預防骨質疏松等藥物治療，使用依諾肝素鈉注射液抗凝，口服非奈利酮片（Bayer AG，國藥準字 HJ20220057，規格為 10 mg，用法用量為10 mg·d-1），與依庫珠單抗協同減少尿蛋白，延緩慢性腎臟病進展。因尿路感染予停用之前所用的恩格列凈片 （Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，國藥準字 HJ20170351，規格為 10 mg），使用復方磺胺甲噁唑片 （天津力生制藥股份有限公司，國藥準字 H12020938，規格為 480 mg，用法用量為每 2 d 口服 960 mg） 預防感染，使用恩替卡韋分散片 （正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20100019，規格為 0.5 mg，用法用量為每 2 d 口服0.5 mg）抗乙肝病毒。

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病情及用藥分析

2.1 病情診斷依據

根據 2022 年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟 （American College of Rheumatology / European Alliance of Associations for Rheumatology， ACR/EULAR） 標準[3]，患者符合 EGPA 分類診斷 （總分7 分）：①核心特征，外周血嗜酸粒細胞＞1×109 /L（5 分） 及腎組織嗜酸浸潤 （2 分）；②支持特征，IgE＞2 500 IU·mL-1 及 CA125 升高 （已排除消化腫瘤）。PET/CT 排除感染/腫瘤/大血管炎癥等疾病，需考慮非哮喘型 EGPA 的可能（約 10% 無哮喘史）。本病例符合非哮喘 EGPA 診斷，需鑒別診斷排除以下情況，①高嗜酸粒細胞綜合征 （hypereosinophilic syndrome，HES），本例患者 IL-5 顯著升高 （59.9pg·mL-1） 不符合 HES 特征；②腫瘤/淋巴增殖性疾病，患者 PET/CT 顯示淋巴結代謝增高，但缺乏病理依據；③寄生蟲感染，本例患者糞檢測陰性且無疫區接觸史。綜合評估為“非哮喘型 EGPA 高度疑似”。

患者初期治療先后給予激素、激素+環孢素、激素+環磷酰胺、激素+他克莫司、利妥昔單抗等多次治療無效后，符合改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO） 提出的難治性 FSGS 定義 （對多種免疫抑制劑無應答且 GFR 下降大于 40%）[4]。患者最終接受依庫珠單抗治療 （用藥前接種腦膜炎球菌疫苗），具體過程見圖 1。

2.2 依庫珠單抗的作用機制及用藥治療分析

依庫珠單抗通過靶向抑制補體成分 C5 裂解（阻斷 C5a/C5b 生成），阻遏 MAC 沉積，從而減輕補體旁路活化介導的足細胞損傷及腎小球硬化。該病例基于患者補體活化特征 C3 降低、C5b-9 顯著升高至 317.56 ng·mL-1 及腎內皮損傷表型 （24 小時蛋白 尿 ＞10.00 g）， 借 鑒 非 典 型 溶 血 尿 毒 綜 合 征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS） 治療指南制定強化方案：誘導期劑量為每周 900 mg，持續 4 周；維持期每 2 周給藥 900 mg （基于患者情況，實際累計至 8 100 mg）。治療達標標志為 C5b-9小于 72 ng·mL-1，實現完全補體抑制[2,5]。治療前已簽署超說明書用藥知情同意書，并獲本院倫理委員會批準 （倫理批號 25030705）。全過程符合 《中國超說明書用藥管理指南 （2021）》推薦意見及要點解讀[6]要求，包括風險評估、疫苗預處理及多學科會診支持。

2.3 聯合用藥治療分析

2.3.1 與免疫抑制劑的靶向協同 ①糖皮質激素（潑尼松）互補機制：患者口服潑尼松（20 mg·d-1），通過抑制核因子 κB （nuclear factor-κB，NF-κB） 通路控制輔助性 T 細胞 2 （T helper cell 2，Th2） 炎癥，與依庫珠單抗形成“炎癥–補體雙阻斷”（依庫珠單抗抑制 MAC 減輕足細胞損傷）。小劑量潑尼松（≤20 mg·d-1） 給藥方案可規避過度免疫抑制，其補體抑制作用可降低激素抵抗風險[2,7]。在本病例中，患者口服潑尼松 20 mg·d-1，控制 EGPA 相關炎癥，逐步減量以減少代謝相關不良作用。②與 B 細胞靶向藥物 （利妥昔單抗） 的序貫協同：雖然該病例患者采用利妥昔單抗單藥治療失敗，但其清除 CD20+ B細胞的作用可減少自身抗體產生，與依庫珠單抗抑制補體激活形成“抗體–補體雙通路阻斷”，可能適用于存在抗磷脂酶 A2 受體抗體相關膜性腎病合并補體活化病例[8]。

2.3.2 與抗凝藥物的病理協同 給予患者依諾肝素（60 mg·d-1）對抗腎病綜合征高凝狀態（抗凝血酶Ⅲ丟失），依庫珠單抗抑制補體活化減少促凝內皮表型，雙通路降低血栓風險。后期調整為氯吡格雷[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字 H20056410，規格為 75 mg，用法用量為 75 mg·d-1 口服]替代維持治療，出血風險可控[2]。

2.4 與感染預防藥物的風險管控協同

2.4.1 腦膜炎球菌疫苗的免疫預處理 依庫珠單抗顯著增加腦膜炎球菌感染風險 （補體介導的免疫清除功能受損）。KDIGO 臨床實踐指南[9]要求治療前至少 2 周接種四價腦膜炎球菌結合疫苗，必要時聯合 B 型腦膜炎疫苗，形成“藥物–疫苗雙重防護”。依庫珠單抗治療期間接種活疫苗（如帶狀皰疹疫苗）可能引發嚴重感染，需遵循疫苗接種時間窗 （停藥3~6 個月后補種）。

2.4.2 預防機會性感染及免疫抑制再激活　依據美國感染病學會（Infectious Diseases Society of America，IDSA） 指南：所有接受補體抑制劑治療者，無論CD4+ T 細胞計數水平如何，均需肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia，PCP）預防。復方磺胺甲噁唑覆蓋肺孢子菌感染，恩替卡韋預防乙肝病毒再激活。患者口服復方磺胺甲噁唑 （天津力生制藥股份有限公司，國藥準字 H12020938，規格為 480 mg，用法用量為每 2 d 口服 960 mg）為低劑量預防方案，可平衡療效與磺胺過敏風險 （發生率約 5%）。依庫珠單抗治療可能削弱此功能，使乙型肝炎病毒脫氧核 糖 核 酸 （hepatitis B virus deoxyribonucleic acid，HBV-DNA） 載量升高風險增加[10]。患者乙肝恢復期，口服恩替卡韋（每 2 d 口服 0.5 mg），預防免疫抑制治療下的機會性感染及乙肝病毒再激活，需持續用藥至免疫抑制結束后 6 個月[依據歐洲肝臟研究學會（European Association for the Study of the Liver，EASL）指南][11]。

2.5 與腎臟保護藥物（非奈利酮） 的協同增效

非奈利酮通過阻斷鹽皮質激素受體，抑制腎小球系膜細胞增殖及膠原沉積，減緩纖維化進程，發揮抗纖維化協同作用。其聯合依庫珠單抗，具有雙重抑制蛋白尿的效果，依庫珠單抗減少補體介導的足細胞損傷，非奈利酮降低腎小球內壓，二者協同可顯著提升蛋白尿的降幅，延緩慢性腎臟病的進展。

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治療經過及結果

盡管患者拒絕全外顯子測序，但獲得性補體旁路激活機制可基于以下證據獲得：①遺傳性缺陷可能性低 （無家族史且晚發型＞50 歲）；②繼發誘因明確（代謝綜合征及慢性炎癥驅動旁路活化[12]）；③生物標志物動態關聯 （C5b-9 水平與療效顯著相關）。建議后續類似病例常規行全外顯子測序，排除遺傳亞型。

患者 2024 年 9 月啟動依庫珠單抗治療過程，見圖 2。患者接受治療 1 周后炎癥因子顯著改善，IL-6降至 15.78 pg·mL-1，IL-5 恢復正常水平，2 周后補體活化標志物 C5b-9 降至完全抑制閾值 48.00 ng·mL-1（較基線 317.56 ng·mL-1 下降 84.87%）。治療 3 個月患者腎功能指標：24 小時尿蛋白由 16.27 g 降至 2.66 g，降幅 83.65%，血肌酐由 166 μmol·L-1降至 80 μmol·L-1，下降 51.81%，且 eGFR 由 41.1mL·min-1·（1.73 m2）-1升至 98.5 mL·min-1 ·（1.73 m2）-1，提升 139.66%，證實補體-炎癥軸同步阻斷可促成足細胞損傷修復及腎小球功能恢復。

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本研究首次報道補體抑制劑依庫珠單抗對難治性 FSGS 合并 EGPA 患者的顯著療效。與傳統治療（鈣調磷酸酶抑制劑/利妥昔單抗部分緩解率 40%~50%、30%[4]） 相比，患者 24 小時尿蛋白從 16.27 g降至 2.66 g（降幅 83.65%），且血肌酐與 eGFR 同步改善，提示其病理核心可能源于補體旁路途徑的異常激活。血清 C5b-9 升高及腎小球內皮損傷的病理特征，支持 MAC 介導的足細胞損傷機制。而EGPA 相關的 Th2 炎癥 （IL-5/IL-6 升高） 可能通過上調補體旁路調節因子形成級聯放大效應，加劇腎損傷。

本病例未采用血漿置換的原因主要基于以下方面考慮：①血漿置換對補體調控蛋白缺乏型 （如補體因子 H 突變/補體因子 I 突變）更有效，但本例無相關突變且 C5b-9 顯著高表達，提示獲得性旁路激活 （可能由 Th2 炎癥風暴驅動）；②C5 抑制劑通過阻斷終末補體通路 （MAC 形成） 直接保護足細胞，療效顯著優于傳統免疫抑制劑 （如環孢素僅間接穩定足細胞骨架）。聯合小劑量潑尼松可同步抑制EGPA 的 Th2 炎癥，實現多靶點協同干預治療。

本案例為復雜性腎病治療提供 3 點決策依據，①補體生物標志物（如 C5b-9）應納入難治性 FSGS的常規評估；②獲得性補體活化亞型對 C5 抑制劑敏感，需通過基因檢測排除遺傳缺陷[13]；③抗凝與感染預防是綜合管理的關鍵環節。但本研究也存在以下局限性：①未行淋巴結活檢及全外顯子測序，無法完全排除淋巴增殖性疾病或低外顯率突變；②隨訪時間較短（6 個月），需長期監測復發風險；③需多中心研究驗證補體激活閾值與療效的關聯性。

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本文引文格式：

吳興華, 黃文潔. 依庫珠單抗靶向治療難治性腎小球硬化合并血管炎：從機制驗證到臨床轉化的單中心案例[J]. 藥學進展, 2026, 50(1): 8-13.

美編排版：童文靜

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