免疫復(fù)雜性讀書會丨第4期：T細(xì)胞發(fā)育和衰老

導(dǎo)語

T細(xì)胞屬于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的核心，人體依靠維系種類豐富的T細(xì)胞庫，能夠精準(zhǔn)識別并抵御各類外來抗原。胸腺是支撐T細(xì)胞發(fā)育成熟、構(gòu)建自身免疫耐受的核心器官。進入青春期后，人體胸腺便會步入快速退化階段，具體表現(xiàn)為內(nèi)部結(jié)構(gòu)失衡、皮質(zhì)髓質(zhì)區(qū)域逐步萎縮、脂肪細(xì)胞不斷堆積，同時胸腺向外周輸出T細(xì)胞的能力持續(xù)降低。胸腺退化會引發(fā)外周初始T細(xì)胞庫縮減、T細(xì)胞受體多樣性逐步降低，進而讓機體抵御感染、對抗腫瘤的多項免疫能力逐步弱化。本期讀書會為免疫復(fù)雜性讀書會第4期，四川大學(xué)胡洪波教授將在本期基于人體胸腺與外周T細(xì)胞的衰老動態(tài)圖譜，講述T淋巴細(xì)胞發(fā)育與衰老機制、胸腺在免疫穩(wěn)態(tài)中生理功能。

集智俱樂部聯(lián)合廣州市荔灣中心醫(yī)院秦健勇醫(yī)生、四川大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院敖平教授、天津工業(yè)大學(xué)數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院雷錦志教授、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張曉實教授以及中國科技大學(xué)生命科學(xué)院博士生秦曉玉共同發(fā)起，以免疫學(xué)為具體場景，以復(fù)雜科學(xué)為方法論，試圖整合范式轉(zhuǎn)型與理論構(gòu)建、機制研究與數(shù)理建模、藥物研發(fā)和臨床實踐以腫瘤免疫治療為核心問題探討21世紀(jì)生命科學(xué)認(rèn)知范式轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵細(xì)節(jié)。

自2026年4月13日啟動，每周一晚19：30-21：30進行，持續(xù)時間預(yù)計26周。歡迎對腫瘤免疫學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)與數(shù)學(xué)生物學(xué)交叉領(lǐng)域感興趣的朋友加入！

報告簡介

目前學(xué)界針對胸腺退化與疾病發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)認(rèn)知，大多源于小鼠動物模型相關(guān)研究。人與小鼠體內(nèi)，衰老引發(fā)的胸腺退化對初始T細(xì)胞庫的維系作用有著明顯區(qū)別：年輕小鼠體內(nèi)，胸腺輸出T細(xì)胞的數(shù)量是外周穩(wěn)態(tài)增殖的2-4倍；而青年健康人群體內(nèi)，初始T細(xì)胞大多依靠外周穩(wěn)態(tài)增殖生成，胸腺供給占比還不到20%。也正因如此，過往研究中，胸腺對于成年人群健康的重要價值，一直沒能得到全面解讀，甚至長期被學(xué)界忽略。

近些年多項臨床數(shù)據(jù)證實，成年人群接受胸腺切除手術(shù)后，全因死亡風(fēng)險與癌癥發(fā)病概率會出現(xiàn)明顯上升。依托大規(guī)模人群開展的胸腺影像學(xué)相關(guān)研究也進一步證實，胸腺健康度較高的人群，全因死亡率、心血管疾病與癌癥發(fā)病風(fēng)險都相對更低。尤為重要的是，在癌癥免疫治療過程中，患者治療前期的胸腺健康狀態(tài)，能夠精準(zhǔn)預(yù)判免疫檢查點阻斷療法的治療效果；同時在接受免疫治療的多類癌癥患者中，胸腺健康度更高的人群，整體生存期也會更長。多項研究結(jié)果共同印證，胸腺會持續(xù)助力成年人群維持終身免疫穩(wěn)態(tài)，胸腺功能好壞直接關(guān)系到成年人群健康水平、疾病發(fā)病風(fēng)險以及臨床治療應(yīng)答效果；同時也說明，即便胸腺功能出現(xiàn)衰退，依舊可以通過輸出新生T細(xì)胞，為外周T細(xì)胞庫的多樣性維系提供重要支撐。胸腺輸出能力不足時，外周T細(xì)胞庫主要依靠原有細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)增殖維系，但這類增殖過程缺乏平衡性，容易引發(fā)T細(xì)胞克隆性擴增，進一步降低TCR多樣性。

當(dāng)下領(lǐng)域內(nèi)亟需攻克的核心科研難題，正是明確人體胸腺衰老對T細(xì)胞發(fā)育的具體影響，以及胸腺輸出能力持續(xù)衰退如何通過外周穩(wěn)態(tài)增殖失衡加劇TCR多樣性缺失，最終推動機體免疫衰老進程。整體來看，搭建并深度剖析人體胸腺與外周T細(xì)胞的衰老動態(tài)圖譜，是理解免疫衰老核心機理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本次研究旨在依托這一衰老圖譜，挖掘可行的干預(yù)靶點，為后續(xù)研發(fā)延緩、甚至扭轉(zhuǎn)機體免疫衰老的干預(yù)方案，提供理論支撐。

分享大綱

核心概念

胸腺衰老，即年齡相關(guān)的胸腺退化，是免疫系統(tǒng)衰老中最普遍的變化之一。其核心后果是胸腺輸出初始T細(xì)胞的能力持續(xù)下降，導(dǎo)致外周T細(xì)胞受體庫多樣性銳減，從而削弱機體對新病原體和腫瘤的免疫監(jiān)視能力，并增加自身免疫性疾病的發(fā)生風(fēng)險。

胸腺衰老的核心機制 是一個多因素驅(qū)動的、以胸腺微環(huán)境（尤其是胸腺上皮細(xì)胞，TECs）破壞為中心的過程：

結(jié)構(gòu)重塑：胸腺結(jié)構(gòu)與細(xì)胞組成的根本性改變，衰老的胸腺發(fā)生顯著的結(jié)構(gòu)重塑，包括：

胸腺上皮細(xì)胞（TECs）的衰亡：皮質(zhì)和髓質(zhì)TECs（cTECs和mTECs）數(shù)量大幅減少，其中mTECs的減少尤為顯著。TECs的增殖能力也因細(xì)胞周期相關(guān)基因（如E2F3靶基因）和核糖體生物合成基因的下調(diào)而嚴(yán)重受損。

微環(huán)境解構(gòu)：明確的皮質(zhì)-髓質(zhì)交界消失，胸腺上皮空間收縮。

脂肪與纖維化：脂肪細(xì)胞浸潤和成纖維細(xì)胞擴張，進一步侵占和破壞正常的胸腺組織。

信號調(diào)控通路失調(diào)：

轉(zhuǎn)錄因子Foxn1：是維持TECs身份和功能的主調(diào)控因子，其表達(dá)隨年齡下降是驅(qū)動胸腺退化的關(guān)鍵因素。

MicroRNAs (miRNAs)：特定miRNAs的表達(dá)變化構(gòu)成精細(xì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。例如，miR-181a-5p下調(diào)會解除對TGF-β信號的抑制，而miR-125a-5p的上調(diào)會抑制Foxn1表達(dá)，共同促進TECs功能衰退。

氧化應(yīng)激與炎癥：胸腺基質(zhì)細(xì)胞（特別是TECs）抗氧化能力（如過氧化氫酶）不足，導(dǎo)致活性氧積累和氧化損傷。同時，NLRP3炎癥小體等通路被激活，引發(fā)慢性低度炎癥（“炎性衰老”），加速胸腺萎縮。

性激素：青春期后性激素（尤其是雄激素）水平升高，能直接作用于TECs上的受體，抑制其增殖和功能相關(guān)基因（如Foxn1, Dll4）的表達(dá)，是胸腺快速退化的重要驅(qū)動因素。

代謝紊亂與脂肪化生：

代謝干預(yù)的影響：熱量限制（CR）可以延緩胸腺衰老，而肥胖和高脂飲食則會加速該過程，提示能量代謝狀態(tài)至關(guān)重要。生長激素（GH）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和饑餓素（Ghrelin）等激素具有保護作用。

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）：衰老過程中，部分TECs會通過EMT轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞，進而分化為脂肪細(xì)胞。這一過程受PPARγ等脂代謝關(guān)鍵因子調(diào)控，是胸腺脂肪浸潤的直接細(xì)胞來源。

胸腺衰老是由基因表達(dá)程序改變（如Foxn1下調(diào)）、表觀遺傳調(diào)控（miRNAs）、激素環(huán)境、代謝狀態(tài)及慢性炎癥等多層次、相互關(guān)聯(lián)的機制共同導(dǎo)致胸腺基質(zhì)微環(huán)境，特別是TECs的進行性功能喪失。目前的研究提示，針對上述關(guān)鍵節(jié)點（如靶向Foxn1、調(diào)節(jié)特定miRNA、拮抗性激素或利用GH/IGF-1軸）進行干預(yù)，有望實現(xiàn)胸腺功能的“再生”或延緩其退化，為對抗免疫衰老及相關(guān)疾病提供新策略。

主講人介紹

主講人：胡洪波，四川大學(xué)華西醫(yī)院免疫與血液研究院研究員，二級教授，博士生導(dǎo)師。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院副院長，免疫衰老與再生中心主任。

主要從事T細(xì)胞發(fā)育、衰老和功能的分子調(diào)節(jié)機制研究。解析了人T細(xì)胞、天然淋巴細(xì)胞起源和胸腺發(fā)育、衰老關(guān)鍵事件等。入選國家特聘專家青年計劃，承擔(dān)國家自然基金委“青A”、重大研究計劃、重點等項目。已經(jīng)在Nature，Immunity, Nat Cell Biol, Nat Aging, Nat Chem Biol, Blood，J Exp Med, PNAS, Cell Research等發(fā)表論文共70余篇。擔(dān)任中國免疫學(xué)會常務(wù)理事、青年工作委員會主任委員，中國生理學(xué)會血液生理專委會委員，以及JITC 雜志基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化部副主編、Cellular & Molecular Immunology編委。

參考文獻

1. Encarnacion（2013）：Causes, consequences, and reversal of immune system aging.

2. Rachel Thomas（2020）：Contributions of Age-Related Thymic Involution to Immunosenescence and Inflammaging.

3. Guido Kroemer（2021）：Hallmarks of T cell aging.

4. 梁占鋒（2022）：Age-related thymic involution: Mechanisms and functional impact.

5. 茅立鵬（2023）：T淋巴細(xì)胞發(fā)育和衰老.

6. 胡洪波等（2025）：Single-cell analysis of human thymus and peripheral blood unveils the dynamics of T cell development and aging.

讀書會在做什么

免疫復(fù)雜性讀書會，從2026年4月13日開始，每周一晚19：30，連續(xù)半年，聚焦免疫復(fù)雜性主題。

讀書會主題劃分為三個模塊：

【導(dǎo)言】生命科學(xué)范式漫談

由資深生命科學(xué)研究者朱景德教授激情暢談復(fù)雜系統(tǒng)范式對于生命科學(xué)研究的意義。

【機制解讀篇】

由中國學(xué)者敖平教授介紹基于普適的達(dá)爾文演化力學(xué)這個第一性原理發(fā)展起來內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論在理解復(fù)雜生命現(xiàn)象中的應(yīng)用；這部分的整體架構(gòu)是以EVO-DEV-ECO框架展開的，邀請國內(nèi)研究免疫機制演化和發(fā)育的頂尖團隊，分享他們的研究成果。同時對免疫機制的核心問題如免疫代謝、T細(xì)胞功能調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)-免疫的對話由長期關(guān)注此問題的資深學(xué)者展開探討。

范式轉(zhuǎn)換需以方法論為基礎(chǔ)，由在此領(lǐng)域深耕的青年才俊介紹干濕結(jié)合的生物學(xué)機制研究方法，免疫穩(wěn)態(tài)與免疫韌性是免疫健康的主旋律，我們也嘗試基于復(fù)雜科學(xué)視角嘗試對其進行解讀……

【數(shù)理建模篇】

數(shù)學(xué)本質(zhì)上是一種對認(rèn)知進行準(zhǔn)確描述和具有很強邏輯性的語言，由通用的數(shù)學(xué)符號體系建立起來的數(shù)學(xué)語言作為科學(xué)基礎(chǔ)的工具為人類深化對自然界的認(rèn)知起了不可或缺的作用，數(shù)學(xué)在不斷演化中發(fā)展，同時不斷拓展著人類的認(rèn)知邊疆。

不少物理學(xué)家都曾感嘆數(shù)學(xué)不可思議的有效性，數(shù)學(xué)，尤其是對稱性思想在構(gòu)建物理學(xué)宏偉大廈的過程中是不可缺少的工具。數(shù)學(xué)在科學(xué)發(fā)展史上的巨大作用，使得科學(xué)家們又嘗試以數(shù)學(xué)工具介入對生命現(xiàn)象的探索，但又難免惆悵：喟嘆其不可思議的無效性。

癌生物學(xué)家 Robert Weinberg 提出“數(shù)學(xué)能否幫助人們理解生物系統(tǒng)復(fù)雜行為的合理性”這樣一個極具挑戰(zhàn)的問題。應(yīng)用數(shù)學(xué)家林家翹先生提出“20世紀(jì)的應(yīng)用數(shù)學(xué)聚焦于物理學(xué)問題，21世紀(jì)的應(yīng)用數(shù)學(xué)數(shù)學(xué)應(yīng)致力解決生物學(xué)問題”，預(yù)示了數(shù)學(xué)與生命科學(xué)交叉融合的重要性。在數(shù)理建模篇，將由國內(nèi)一流的數(shù)學(xué)生物學(xué)團隊介紹他們在這一領(lǐng)域的探索，側(cè)重于腫瘤免疫相互作用的數(shù)學(xué)建模，嘗試通過機理與數(shù)據(jù)驅(qū)動相結(jié)合的研究手段，采用微分方程組(隨機或確定性)并結(jié)合隨機模擬來描述腫瘤免疫響應(yīng)的動力學(xué)演變過程。

虛擬細(xì)胞在當(dāng)前AI高歌猛進的時代背景下似乎成了時代的寵兒——2026年伊始，最小人造細(xì)胞JCVI-syn3A的數(shù)字克隆取得新的進展——虛擬細(xì)胞精確復(fù)現(xiàn)了細(xì)胞分裂動力學(xué)周期和關(guān)鍵事件。虛擬細(xì)胞是理解生命現(xiàn)象的前沿領(lǐng)域，被寄希望應(yīng)用于藥物研發(fā)和臨床藥理學(xué)領(lǐng)域。本次讀書會邀請到了首屆全球虛擬細(xì)胞大賽冠軍團隊百圖生科技術(shù)副總監(jiān)郭玉成博士，他將對該次突破性虛擬細(xì)胞建模的技術(shù)路線進行解讀，郭玉成博士目前已經(jīng)著手在實驗室復(fù)現(xiàn)此次虛擬細(xì)胞的動力學(xué)過程。

【工程技術(shù)篇】

這一模塊將從國藥之光康方生物雙抗類藥物的研發(fā)實踐開始，討論免疫調(diào)節(jié)工具研發(fā)的工程實踐，藥物的臨床驗證和優(yōu)化使用情況。最后聚焦到臨床痛點，宿主治療響應(yīng)的評估與監(jiān)測，提高藥物有效率的聯(lián)合治療和系統(tǒng)管理策略。

模塊的設(shè)計初衷是希望通過系統(tǒng)回顧雙特異性抗體的研發(fā)邏輯、PD-1抑制劑的臨床藥理、免疫紊亂的抗炎治療、情緒應(yīng)激與免疫應(yīng)答之間的機制，結(jié)合幾個具體的典型案例，來討論：

宿主免疫對治療響應(yīng)的監(jiān)控與控制，

如何優(yōu)化腫瘤免疫聯(lián)合治療方案？

進而在本模塊跨學(xué)科討論的基礎(chǔ)上回歸到第一性原理，探討新生物視角下臨床困境的出路和科學(xué)探索方向。

【總結(jié)】

由在腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域深耕20余年的張曉實教授主持討論，主題是“提高腫瘤免疫治療應(yīng)答率的聯(lián)合用藥策略和系統(tǒng)管理框架”。

時間信息

2026年4月27日（周一）晚19:30-21:30，騰訊會議線上進行，感興趣的朋友掃碼報名加入免疫復(fù)雜性讀書會后，可進入學(xué)員群進行交流。

報名讀書會：

「免疫復(fù)雜性讀書會：范式、理論與工具」

，是一個以免疫現(xiàn)象為核心場景，以復(fù)雜科學(xué)為方法論，試圖整合機制研究、數(shù)理建模、研發(fā)和臨床實踐問題來思考21世紀(jì)生命科學(xué)認(rèn)知范式轉(zhuǎn)型的跨學(xué)科研討社群。

講者們來自各自領(lǐng)域的一線前沿，將基于自己長期的工作積淀與思考展開演講，同時提供精要的參考文獻。

本讀書會將圍繞一個臨床問題——如何優(yōu)化以免疫治療為中心的控瘤策略？——來展開討論。

試圖以范式思考與理論建模視角，回歸到第一性原理的起點，去重構(gòu)認(rèn)知框架，激發(fā)對話與洞見。

發(fā)起人團隊認(rèn)為，將免疫系統(tǒng)視為動態(tài)復(fù)雜適應(yīng)性網(wǎng)絡(luò)，基于認(rèn)知范式思考腫瘤免疫治療的瓶頸——或能對當(dāng)前免疫治療的困境有所突破，構(gòu)建出一套有效的聯(lián)合治療原則性框架，為臨床實踐提供指引。

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PS：

我們鼓勵圍繞系統(tǒng)腫瘤免疫學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)與數(shù)學(xué)生物學(xué)及相關(guān)具體問題的深入探討。為保證討論質(zhì)量，請避免發(fā)表脫離本期讀書會主題、缺乏實證基礎(chǔ)或過于空泛的哲學(xué)思辨類內(nèi)容。

若討論內(nèi)容明顯偏離主題，經(jīng)主持人提醒后仍未調(diào)整，為維護整體學(xué)習(xí)環(huán)境，我們將不得不將該成員請出討論群，并根據(jù)其實際參與進度，對未參與部分按比例辦理退費。

感謝您的理解與配合，讓我們共同營造一個專注、深入、有收獲的共學(xué)空間。

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我們提供以下兩種途徑，讓您的投入獲得實際回饋：

1. 任務(wù)達(dá)標(biāo)退費路徑
   

   認(rèn)領(lǐng)并合格完成任意三期字幕任務(wù)，即可退還全額報名費，并額外獲得集智專屬周邊獎勵。

2. 運營成長激勵路徑
   

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