EHJ綜述：甲亢/甲減與心血管疾病

2026年4月17日，歐洲心臟病雜志（EHJ）發(fā)表了一篇綜述，總結(jié)了甲狀腺功能障礙（甲亢、甲減）與心血管疾病（血脂異常、高血壓、冠心病、心衰等）關(guān)聯(lián)的研究證據(jù)，并更新了來(lái)自孟德?tīng)栯S機(jī)化研究的最新證據(jù)，一起來(lái)看下。

鏈接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehag248/8658452

甲狀腺功能障礙與心血管風(fēng)險(xiǎn)：

流行病學(xué)證據(jù)

越來(lái)越多的觀(guān)察性數(shù)據(jù)表明，即使是亞臨床甲狀腺功能障礙（SCTD）患者，心血管風(fēng)險(xiǎn)也可能增加。為了探索這一領(lǐng)域，甲狀腺研究協(xié)作組（TSC，https://www.thyroid-studies.org/）這一大型國(guó)際聯(lián)盟建立了。TSC納入來(lái)自四大洲29個(gè)前瞻性隊(duì)列的個(gè)體參與者數(shù)據(jù)，共計(jì)超過(guò)167,000名參與者，為研究SCTD相關(guān)不良結(jié)局提供了獨(dú)特機(jī)會(huì)。

血脂異常

與甲狀腺功能正常相比，臨床甲亢與更低的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平相關(guān)。干預(yù)性研究支持這一關(guān)聯(lián)，這些研究發(fā)現(xiàn)治療臨床甲亢與血脂惡化相關(guān)。一項(xiàng)納入隨機(jī)研究和觀(guān)察性研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，治療臨床甲亢會(huì)導(dǎo)致血脂水平升高。

臨床甲減則被認(rèn)為是繼發(fā)性血脂異常的主要誘因，據(jù)報(bào)道，高達(dá)90%的甲減患者存在血脂異常。臨床甲減還與脂蛋白(a)水平升高相關(guān)，后者是一種更強(qiáng)的動(dòng)脈粥樣硬化形成標(biāo)志物。觀(guān)察性研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）均表明，左旋甲狀腺素（LT4）治療臨床甲減可使血脂部分或完全正常。

然而，亞臨床甲減對(duì)脂質(zhì)代謝的影響仍然存在較大爭(zhēng)議。一項(xiàng)大規(guī)模研究（超過(guò)11,000名參與者）報(bào)告稱(chēng)，亞臨床甲減與甲狀腺功能正常者之間的血脂指標(biāo)無(wú)顯著差異。TSC最近的一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)（包含69,006名參與者），亞臨床甲狀腺功能障礙者與甲狀腺功能正常者間的血脂水平無(wú)明顯差異，但亞臨床甲亢女性的LDL-C低于甲狀腺功能正常者。然而，2021年的一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，輕度亞臨床甲減（TSH<10 mIU/L）患者的總膽固醇、LDL-C和甘油三酯水平顯著升高，高密度脂蛋白（HDL）顯著降低。

針對(duì)LT4治療亞臨床甲減的干預(yù)性研究，報(bào)告的血脂結(jié)果不一。2020年一項(xiàng)Meta分析表明，在臨床和亞臨床甲減患者中，LT4治療后總膽固醇、LDL-C和甘油三酯水平顯著降低，臨床甲減患者的改善更為明顯。總體而言，亞臨床甲減治療對(duì)血脂的臨床意義仍不確定。

高血壓

臨床甲亢是繼發(fā)性高血壓的病因之一，與收縮壓升高相關(guān)，尤其是在≥50歲人群中。甲狀腺毒癥患者合并高血壓的患病率較高，估計(jì)為20%-30%。高血壓在臨床甲減中也很常見(jiàn)，約20%的甲減患者存在舒張期高血壓。

然而，亞臨床甲狀腺功能障礙與高血壓的關(guān)系仍不明確。一項(xiàng)納入橫斷面研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減與收縮壓和舒張壓升高相關(guān)，而亞臨床甲亢則未觀(guān)察到這種關(guān)聯(lián)。TSC 2025年的一項(xiàng)分析顯示，亞臨床甲狀腺功能障礙者與甲狀腺功能正常者的收縮壓或舒張壓沒(méi)有顯示一致性的差異。

美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組2015年一項(xiàng)基于兩項(xiàng)小型隨機(jī)試驗(yàn)的證據(jù)審查發(fā)現(xiàn)，LT4治療未帶來(lái)顯著的降壓作用。然而，2023年一項(xiàng)針對(duì)28項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的Meta分析顯示，亞臨床甲減患者LT4治療與收縮壓和舒張壓降低相關(guān)。

房顫

臨床和亞臨床甲亢與房顫的關(guān)聯(lián)在各研究中較為一致。在甲亢患者中，房顫的患病率為10%至14%，顯著高于一般人群中觀(guān)察到的約0.5%。2022年的一項(xiàng)Meta分析顯示，臨床甲亢患者的房顫風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（RR=2.35；95%CI 1.07-5.16）。

值得注意的是，甲亢治療并不能保證竇性心律的恢復(fù)，大約三分之一的患者持續(xù)存在房顫。TSC一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲亢與房顫風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，在Framingham研究和心血管健康研究中也觀(guān)察到類(lèi)似結(jié)果。調(diào)整傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素后，房顫風(fēng)險(xiǎn)增加仍然顯著。即使在甲狀腺功能正常范圍內(nèi)，正常高值水平的游離T4也與房顫風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

另一方面，亞臨床甲減與房顫關(guān)聯(lián)的證據(jù)存在不一致性。兩項(xiàng)Meta分析報(bào)告顯示房顫風(fēng)險(xiǎn)增加，而一項(xiàng)分析在調(diào)整心血管危險(xiǎn)因素并排除甲狀腺藥物使用者后，未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)。現(xiàn)有證據(jù)顯示臨床甲減與房顫風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。

冠心病與心血管死亡率

臨床和亞臨床甲減均與心血管發(fā)病率和死亡率增加相關(guān)；臨床甲亢與心血管事件和心血管死亡率增加相關(guān)。2020年一項(xiàng)Meta分析顯示，臨床甲亢患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡率增加。2017年一項(xiàng)納入55項(xiàng)隊(duì)列研究的Meta分析報(bào)告，臨床甲減患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加22%。

關(guān)于亞臨床甲狀腺功能障礙對(duì)心血管結(jié)局影響的了解，主要來(lái)自TSC進(jìn)行的兩項(xiàng)大型分析。結(jié)果顯示，TSH>10 mIU/L的亞臨床甲減與冠心病事件和冠心病死亡率顯著增加相關(guān)。亞臨床甲亢也與冠心病事件和冠心病死亡率中度增加相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)與其他報(bào)告亞臨床甲減和亞臨床甲亢患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)升高的Meta分析一致。TSH水平在4.6-6.9 mIU/L之間未見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)增加。

除了TSH升高程度外，年齡可能調(diào)節(jié)心血管風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在亞臨床甲減中。多項(xiàng)觀(guān)察性研究表明，亞臨床甲減與年輕人心血管風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但老年人中未見(jiàn)這種關(guān)聯(lián)。然而，TSC的分析未發(fā)現(xiàn)年齡是效應(yīng)修飾因子。因此，亞臨床甲減的心血管風(fēng)險(xiǎn)是否因年齡而異仍存在爭(zhēng)議。

心衰

有證據(jù)支持甲狀腺功能障礙與心衰風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)聯(lián)。2020年一項(xiàng)Meta分析顯示，臨床甲亢與心衰風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)30,889名臨床甲亢患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，8%的患者發(fā)生了心衰。

TSC的一項(xiàng)分析顯示，TSH水平與心衰風(fēng)險(xiǎn)之間存在U型關(guān)系。與甲狀腺功能正常者相比，TSH水平≥10 mIU/L和TSH<0.1 mIU/L的參與者心衰風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，HR分別為1.86和1.94。最近發(fā)表的一項(xiàng)注冊(cè)登記研究報(bào)告稱(chēng)在新診斷的心衰患者中，未經(jīng)治療的臨床和亞臨床甲減和甲亢均與心衰死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

卒中

關(guān)于甲狀腺功能障礙與卒中之間的關(guān)聯(lián)，研究報(bào)道的結(jié)果不一。臨床甲亢與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，各研究顯示一致關(guān)聯(lián)。大型隊(duì)列研究報(bào)告稱(chēng)，與甲狀腺功能正常的成年人相比，甲亢成年人的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，未觀(guān)察到與出血性卒中的關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)得到了一項(xiàng)納入11項(xiàng)隊(duì)列研究的Meta分析的支持，顯示臨床甲亢患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)增加35%。

考慮到高甲狀腺激素狀態(tài)的血栓前狀態(tài)、房顫負(fù)擔(dān)增加和血流動(dòng)力學(xué)不良效應(yīng)，這種關(guān)聯(lián)在生物學(xué)上是合理的，這些因素主要易導(dǎo)致缺血性而非出血性卒中。相比之下，Meta分析未發(fā)現(xiàn)亞臨床甲亢患者卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)。

TSC的一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減與卒中發(fā)病率或卒中相關(guān)死亡率均無(wú)關(guān)聯(lián)。然而，年齡分層分析提示可能存在年齡依賴(lài)性效應(yīng)，年輕個(gè)體（<50歲）卒中風(fēng)險(xiǎn)更高，而老年人中未觀(guān)察到關(guān)聯(lián)。研究顯示臨床甲減與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)，但可用數(shù)據(jù)有限。

傳統(tǒng)觀(guān)察性研究的局限性

流行病學(xué)研究中觀(guān)察到的結(jié)果不一致性，反映了人群特征的異質(zhì)性、甲狀腺功能檢測(cè)方法和正常參考范圍的差異、心血管終點(diǎn)定義的不一致。盡管針對(duì)個(gè)體患者數(shù)據(jù)的分析通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化暴露和終點(diǎn)定義、調(diào)整協(xié)變量和改進(jìn)統(tǒng)計(jì)效力來(lái)提高分析的嚴(yán)謹(jǐn)性，但其觀(guān)察性設(shè)計(jì)限制了因果推斷，因此產(chǎn)生的證據(jù)被認(rèn)為是低至中等質(zhì)量證據(jù)。

甲狀腺功能障礙與心血管風(fēng)險(xiǎn)：

孟德?tīng)栯S機(jī)化研究證據(jù)

觀(guān)察性研究易受混雜和因果倒置的影響。雖然可以對(duì)已知混雜因素進(jìn)行調(diào)整，但未測(cè)量的混雜因素仍可能導(dǎo)致虛假關(guān)聯(lián)。

近年來(lái)，孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR）研究越來(lái)越多地被用于檢驗(yàn)因果關(guān)系，MR使用遺傳變異作為工具變量來(lái)檢驗(yàn)暴露是否與結(jié)果存在因果關(guān)聯(lián)。基因芯片的引入促進(jìn)了大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），這為進(jìn)行MR分析提供了必要的匯總數(shù)據(jù)。

甲狀腺組學(xué)聯(lián)盟（www.thyroidomics.com）整合了來(lái)自34個(gè)獨(dú)立隊(duì)列的基因組和多組學(xué)數(shù)據(jù)，并實(shí)現(xiàn)了針對(duì)甲狀腺功能特征的GWAS的廣泛Meta分析。

2024年發(fā)表的一項(xiàng)雙向兩樣本MR研究發(fā)現(xiàn)，甲減是冠狀動(dòng)脈疾病、心絞痛、心梗和小血管缺血性卒中的潛在危險(xiǎn)因素，但未發(fā)現(xiàn)甲減與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病之間存在因果關(guān)聯(lián)。

另一項(xiàng)MR研究報(bào)告，遺傳預(yù)測(cè)的甲減與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在顯著關(guān)聯(lián)。2020年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，正常范圍內(nèi)的高TSH水平與卒中風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，房顫可能是潛在的介導(dǎo)因素。然而，其他一些MR研究未觀(guān)察到甲狀腺功能與其他心血管結(jié)局之間的因果關(guān)系。在相反方向上，最近一項(xiàng)反向MR研究確定了五種血漿代謝物和十六種免疫細(xì)胞特征與甲減風(fēng)險(xiǎn)存在因果關(guān)聯(lián)。

MR研究也有局限性，在MR分析中未觀(guān)察到甲狀腺功能與某些心血管結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)，并不一定意味著不存在因果關(guān)系。MR分析的有效性取決于幾個(gè)關(guān)鍵假設(shè)。不恰當(dāng)?shù)剡x擇遺傳變異作為工具、存在水平多效性或連鎖不平衡可能會(huì)給結(jié)果帶來(lái)偏倚。MR分析有時(shí)可能缺乏對(duì)某些結(jié)局的統(tǒng)計(jì)效力，應(yīng)將MR發(fā)現(xiàn)與其他研究類(lèi)型的證據(jù)一起解釋?zhuān)粦?yīng)單獨(dú)使用MR來(lái)確立因果關(guān)系。

不過(guò)，從MR研究獲得的遺傳學(xué)見(jiàn)解有助于指導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的心血管疾病預(yù)防和治療策略。甲狀腺功能檢查顯示出較低的個(gè)體內(nèi)變異性，但存在顯著的個(gè)體間差異，這可能反映了每個(gè)人的下丘腦-垂體-甲狀腺軸設(shè)定點(diǎn)（set point）的差異。然而，這種設(shè)定點(diǎn)變異多大程度上影響個(gè)體的心血管風(fēng)險(xiǎn)仍不清楚，需要進(jìn)一步研究。

LT4治療對(duì)心血管疾病的效果

大量證據(jù)支持LT4治療對(duì)臨床甲減患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)存在有益作用。臨床甲減的一些心血管表現(xiàn)可以通過(guò)LT4治療逆轉(zhuǎn)，包括高脂血癥、高血壓、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加、內(nèi)皮衍生一氧化氮合成減少和心衰。然而，出于倫理考慮，在臨床甲減患者中進(jìn)行干預(yù)性研究具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)楫?dāng)前的臨床指南普遍推薦對(duì)這類(lèi)患者進(jìn)行LT4治療。

關(guān)于治療亞臨床甲減對(duì)心血管結(jié)局影響的證據(jù)仍然有限，主要是以觀(guān)察性研究和小型干預(yù)性試驗(yàn)為主。

在考慮LT4治療時(shí)，必須仔細(xì)權(quán)衡潛在獲益與過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在老年人中。與過(guò)度治療相關(guān)的不良健康結(jié)局包括醫(yī)源性甲狀腺毒癥，這可能導(dǎo)致房顫，尤其是在老年人中，還會(huì)加速骨質(zhì)丟失（特別是絕經(jīng)后女性）。

最近一項(xiàng)Meta分析報(bào)告稱(chēng)，約20%接受LT4治療的患者被過(guò)度治療。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了對(duì)接受LT4治療的患者充分監(jiān)測(cè)甲狀腺功能的重要性。此外，在已有心血管疾病背景下治療甲狀腺疾病需要特別注意。治療心衰患者的亞臨床甲減時(shí)需要特別小心，因?yàn)檫^(guò)度治療可能會(huì)引發(fā)不良事件。

2017年，大型試驗(yàn)TRUST研究發(fā)表，評(píng)估了737名亞臨床甲減老年患者的LT4治療效果；IEMO試驗(yàn)（n=105）在80歲及以上患者中重復(fù)了TRUST方案。兩項(xiàng)試驗(yàn)均檢驗(yàn)效能不足，無(wú)法檢測(cè)心血管事件和死亡率的差異。2024年對(duì)主要來(lái)自TRUST和IEMO試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總分析發(fā)現(xiàn)，65歲以上人群無(wú)論是否接受LT4治療，心血管結(jié)局無(wú)顯著差異（HR 0.89，95%CI 0.71-1.12）。

最近一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究報(bào)告稱(chēng)，亞臨床甲減患者的LT4治療與主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)（HR 0.88；95%CI 0.83-0.93）。該分析納入了76,946名LT4治療患者，匹配同等數(shù)量的未治療個(gè)體。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)調(diào)查L(zhǎng)T4治療對(duì)亞臨床甲減伴心衰患者的心血管結(jié)局影響，僅納入了兩項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，包括一項(xiàng)RCT和一項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列研究，無(wú)法得出可靠結(jié)論，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了該領(lǐng)域高質(zhì)量證據(jù)的匱乏。

文章整理自：Eur Heart J. 2026 Apr 17:ehag248. doi: 10.1093/eurheartj/ehag248.