Cell重磅研究！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新型長(zhǎng)鏈非編碼RNA，揭示其保護(hù)人體免于血癌發(fā)生的新機(jī)制

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近日，國(guó)際頂尖期刊《Cell》發(fā)表一項(xiàng)由多個(gè)研究機(jī)構(gòu)合作完成的最新研究，通過(guò)對(duì)人類遺傳變異的精細(xì)分析，意外發(fā)現(xiàn)了一個(gè)此前未被研究的、調(diào)控造血干細(xì)胞功能的長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA），并揭示了其保護(hù)人體免于血癌發(fā)生的新機(jī)制。這項(xiàng)研究成果不僅為理解造血發(fā)育和白血病提供了全新的視角，也為未來(lái)開(kāi)發(fā)靶向該通路的新型治療策略開(kāi)辟了道路。

圖形摘要

意外發(fā)現(xiàn)：一個(gè)保護(hù)性的遺傳變異

研究團(tuán)隊(duì)最初的興趣點(diǎn)在于探究與血液表型相關(guān)的基因變異。在對(duì)關(guān)鍵的發(fā)育基因簇HOXA 基因座進(jìn)行系統(tǒng)分析時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特定的遺傳單體型與一系列血液指標(biāo)的全面降低相關(guān)，這提示該區(qū)域可能影響整體的造血功能。更引人注目的是，攜帶此單體型的人群，患上骨髓增殖性腫瘤 等慢性血癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，并且與一種潛在的癌前狀態(tài)——Y染色體丟失（LOY）的發(fā)生率下降也有關(guān)聯(lián)。這些線索暗示，這個(gè)遺傳變異可能通過(guò)影響最原始的造血干細(xì)胞 ，幫助機(jī)體抵抗與衰老相關(guān)的癌變。

通過(guò)遺傳精細(xì)定位，研究人員將目光鎖定在了一個(gè)名為rs17437411 的具體單核苷酸變異上。這個(gè)變異位于HOXA7和HOXA9基因之間的一個(gè)基因“沙漠”區(qū)域，恰好影響了一個(gè)功能未知的長(zhǎng)鏈非編碼RNA。研究人員將這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的RNA命名為HOTSCRAMBL。

HOTSCRAMBL：造血干細(xì)胞的守衛(wèi)者

研究發(fā)現(xiàn)，HOTSCRAMBL在造血系統(tǒng)中的表達(dá)高度特異，主要富集于最原始的人類CD34+造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞中，并定位于細(xì)胞核內(nèi)。這提示它可能在干細(xì)胞維持中扮演關(guān)鍵角色。

為了驗(yàn)證其功能，研究團(tuán)隊(duì)利用先進(jìn)的基因編輯工具，在人類原代造血干細(xì)胞中精準(zhǔn)模擬了rs17437411變異或直接敲除HOTSCRAMBL基因。實(shí)驗(yàn)結(jié)果非常明確：無(wú)論是引入rs17437411變異還是敲除HOTSCRAMBL，都會(huì)損害造血干細(xì)胞在體外的長(zhǎng)期維持能力和靜息狀態(tài)，促使它們過(guò)早地進(jìn)入細(xì)胞周期并走向分化。在移植到小鼠體內(nèi)的模型中，經(jīng)過(guò)編輯的造血干細(xì)胞也表現(xiàn)出長(zhǎng)期植入能力減弱和分化傾向增強(qiáng)。這些數(shù)據(jù)共同表明，HOTSCRAMBL及其正常功能是維持人類造血干細(xì)胞“干性”（自我更新和多向分化潛能）所必需的，而rs17437411變異會(huì)破壞這種功能，相當(dāng)于削弱了干細(xì)胞過(guò)度增殖和癌變的潛力。

機(jī)制解析：調(diào)控關(guān)鍵基因的剪接師

那么，HOTSCRAMBL是如何發(fā)揮作用的呢？進(jìn)一步的分子機(jī)制研究揭示了其精巧的工作方式。

RNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，HOTSCRAMBL的功能缺失會(huì)特異性地影響HOXA 基因簇中多個(gè)基因的表達(dá)，其中對(duì)HOXA9 的影響尤為顯著。HOXA9是已知的造血干細(xì)胞功能和急性髓系白血病（AML）發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)控因子。研究人員發(fā)現(xiàn)，HOTSCRAMBL并非簡(jiǎn)單地調(diào)節(jié)HOXA9的轉(zhuǎn)錄水平，而是通過(guò)調(diào)控其前體mRNA的剪接效率來(lái)影響最終有功能的HOXA9 mRNA和蛋白的產(chǎn)量。在干細(xì)胞中，HOXA9水平的下降正是導(dǎo)致其自我更新能力受損、被迫分化的重要原因。

臨床轉(zhuǎn)化：從健康干細(xì)胞到惡性血癌

這一機(jī)制在血癌中是否同樣重要？研究人員將目光轉(zhuǎn)向了急性髓系白血病。數(shù)據(jù)分析顯示，在兒童和成人AML患者中，HOTSCRAMBL的高表達(dá)與更差的預(yù)后顯著相關(guān)。在多種依賴于HOXA9表達(dá)的AML細(xì)胞系以及患者來(lái)源的原代白血病細(xì)胞中，引入HOTSCRAMBL的rs17437411變異或?qū)⑵淝贸軌蛴行б种瓢籽〖?xì)胞的生長(zhǎng)和克隆形成能力，并促使它們向更成熟的方向分化。這證明了靶向HOTSCRAMBL或其通路，可能成為治療HOXA9高表達(dá)型AML的一種潛在新策略。

研究意義與未來(lái)展望

該研究發(fā)現(xiàn)了HOTSCRAMBL這一全新的造血干細(xì)胞功能調(diào)節(jié)因子，并闡明其通過(guò)招募SRSF2以確保HOXA9有效剪接的機(jī)制。這一通路的破壞能限制造血干細(xì)胞的過(guò)度自我更新，從而降低血癌風(fēng)險(xiǎn)。這為未來(lái)開(kāi)發(fā)通過(guò)調(diào)節(jié)RNA結(jié)構(gòu)或RNA-蛋白質(zhì)相互作用來(lái)治療白血病等造血系統(tǒng)疾病的新型療法，提供了重要的理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00439-3

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