葛均波/錢菊英/李晨光教授團(tuán)隊最新研究：PCSK9抑制劑助力AMI患者非干預(yù)病變“早期降溫”

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波教授、錢菊英教授、李晨光教授團(tuán)隊發(fā)表了題為“Evolocumab in patients with multivessel coronary disease after acute myocardial infarction: A target trial emulation”的研究，通過創(chuàng)新的“目標(biāo)試驗?zāi)M”框架，證實了在急性心肌梗死（AMI）合并多支血管病變的患者中，早期啟動PCSK9抑制劑依洛尤單抗治療能顯著降低非干預(yù)病變相關(guān)的早期心血管風(fēng)險。

研究背景：多支血管病變的治療困境

急性心肌梗死患者常伴有廣泛的冠狀動脈粥樣硬化。雖然指南明確要求對引起心梗的“罪犯病變”進(jìn)行即刻血運(yùn)重建，但對于那些功能學(xué)或影像學(xué)評價為“中度”的非罪犯病變，臨床醫(yī)生往往選擇先行藥物觀察。

然而，即使接受了標(biāo)準(zhǔn)指南推薦藥物治療，這些“被擱置”的病變?nèi)韵駶摲幕鹕剑S時可能引發(fā)復(fù)發(fā)性心血管事件。如何有效穩(wěn)定這些非罪犯病變，成為降低AMI后殘余風(fēng)險的關(guān)鍵。

科學(xué)設(shè)計：目標(biāo)試驗?zāi)M解決真實世界難題

由于昂貴藥物在真實世界中往往存在“適應(yīng)癥偏倚”（即醫(yī)生傾向于給病情更重的患者開藥），傳統(tǒng)觀察性研究很難得出準(zhǔn)確結(jié)論。為了突破這一局限，復(fù)旦中山醫(yī)院團(tuán)隊利用上海申康醫(yī)院發(fā)展中心支持的多中心登記系統(tǒng)，應(yīng)用目標(biāo)試驗?zāi)M這一前沿統(tǒng)計方法，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)啬M了一項隨機(jī)對照試驗（RCT）的設(shè)計和分析。

研究對象與干預(yù)

研究納入了2021年至2022年期間，在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院等五家頂級心血管中心就診的1862名STEMI患者（涉及4034處病變）：

• 治療組：住院期間即刻啟動依洛尤單抗治療。

• 對照組：僅接受不含PCSK9抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)降脂治療（通常為他汀類藥物）。

研究總體設(shè)計與目標(biāo)試驗?zāi)M流程

核心發(fā)現(xiàn)：30天內(nèi)的“強(qiáng)效護(hù)航”

研究通過中位2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，盡管治療組患者在基線時擁有更高的心血管風(fēng)險（如更高的低密度脂蛋白膽固醇LDL-C水平，126.8 vs 87.8 mg/dL），但依洛尤單抗依然展現(xiàn)出了卓越的保護(hù)作用。

出院后30天內(nèi)地標(biāo)分析曲線

1. 早期風(fēng)險銳減

地標(biāo)分析顯示，在出院后的前30天內(nèi)，依洛尤單抗治療組的主要不良心臟事件（MACE）風(fēng)險顯著下降了65%（HR 0.35；95% CI 0.16-0.74）。

2. 多維度獲益

在病變水平的分析中，治療組的各項指標(biāo)均表現(xiàn)優(yōu)異：

• 心源性死亡率從10.1%降至5.4%。

• 再梗死率從3.4%顯著降至0.5%。

• 心衰再住院率也呈現(xiàn)下降趨勢。

3. “克服”高基線風(fēng)險

值得注意的是，即便治療組患者的血脂基線水平更高、合并癥更多，其預(yù)后仍優(yōu)于對照組。這一“悖論”有力地證明了PCSK9抑制劑在快速降脂之外，可能具有更深層的斑塊穩(wěn)定作用。

“天下武功，唯快不破”

作者在論文中提出了“盡早出擊”（Strike Early）的斑塊鈍化假設(shè)。研究團(tuán)隊認(rèn)為，早期獲益可能源于以下兩個機(jī)制：

• 斑塊鈍化效應(yīng)：AMI后全身處于高炎癥狀態(tài)，依洛尤單抗能迅速增加纖維帽厚度，在炎癥病變潰破前將其“冷卻”。

• 多效性協(xié)同：PCSK9抑制劑被認(rèn)為具有獨(dú)立于降脂之外的抗炎和抗血栓作用，能與雙聯(lián)抗血小板治療產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，防止早期支架內(nèi)血栓或自發(fā)性心梗。

臨床啟示：從“支架中心”轉(zhuǎn)向“生物學(xué)中心”

本研究為AMI合并多支血管病變的臨床決策提供了重要證據(jù)：對于那些暫不需要手術(shù)干預(yù)的中度病變，藥物治療絕非被動的“等待”，而是主動的“干預(yù)”。

該研究結(jié)果倡導(dǎo)一種更積極、更早期的降脂策略。通過將LDL-C水平迅速降至極低水平，可以將生物學(xué)上活躍、危險的斑塊轉(zhuǎn)化為“沉寂”狀態(tài)，從而真正實現(xiàn)從“支架中心論”向“生物學(xué)風(fēng)險管理”的思維轉(zhuǎn)變。

新啟動研究

早期強(qiáng)化降脂治療對于合并多支病變急性心肌梗死患者臨床預(yù)后改善的探索性研究(IMMEDIATE -MI)：本項前瞻性、多中心、隨機(jī)對照研究由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院牽頭，葛均波院士，錢菊英教授擔(dān)任主要研究者，計劃納入30家中心共1518例急性心肌梗死合并多支病變的患者。研究旨在探索院內(nèi)早期啟用PCSK9抑制劑強(qiáng)化降脂能否較標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)一步降低術(shù)后1年主要不良心臟事件風(fēng)險。同時，研究還將系統(tǒng)評估QFR、徑向壁應(yīng)變指數(shù)（RWS） 等造影生理學(xué)指標(biāo)及 OCT斑塊易損性參數(shù)對遠(yuǎn)期事件的預(yù)測價值，研究預(yù)期為高危心梗患者提供兼具生理學(xué)與易損性評估的優(yōu)化診療策略。