一針治愈！全球首款體內基因編輯療法開啟上市申報

近日，Intellia Therapeutics公司宣布，其針對遺傳性血管性水腫（HAE）的體內CRISPR基因編輯療法lonvoguran ziclumeran（簡稱lonvo-z）在全球III期HAELO臨床試驗中取得了積極成果。Intellia已正式啟動向美國食品藥品監督管理局（FDA）的滾動生物制品許可申請（BLA）提交程序，并計劃在2027年上半年實現該療法在美國的商業化上市。

HAE是一種罕見的遺傳性疾病，患者因體內激肽釋放酶過量產生，導致面部、上呼吸道、腹部和四肢等部位反復出現可能危及生命的水腫。據估計，每5萬人中就有1人患有HAE。這類患者可以接受預防性治療或者按需治療來管理疾病。目前的治療方案均為終身治療，給藥頻率高達每周注射兩次或每日口服一次。但這些治療方案仍然無法避免疾病復發。

lonvo-z旨在通過脂質納米顆粒（LNP）遞送CRISPR-Cas9基因編輯系統，使激肽釋放酶B1（KLKB1）基因失活，從而永久降低患者體內的激肽釋放酶和緩激肽水平，從源頭防止水腫發作。

Lonvo-z于2021年進入臨床階段，其療效已在II期研究中初步顯現。數據顯示，治療16周后，接受25mg和50mg劑量治療的HAE患者，每月HAE發作次數均為0.70，安慰劑組這一數字為2.8。此外，40%（4/10）和73%（8/11）的患者在接受25mg和50mg劑量治療的16周內疾病未發作且無需再接受治療。

本次III期HAELO研究順利完成進一步驗證了Lonvo-z的治療潛力。該研究納入了80例I型或II型HAE患者，評估了Lonvo-z（50mg）的療效和安全性。結果顯示，該研究達到了主要終點。在六個月的療效評估期（第5-28周）內，Lonvo-z組患者的HAE發作頻率相比安慰劑組降低了87%（平均月發作率：0.26 vs 2.10，p<0.0001）。

此外，該研究達到了所有關鍵次要終點。其中包括62%的患者在六個月療效評估期內疾病未發作且無需再接受治療，而安慰劑組這一比例為11%。 值得一提的是，在基線或第28周后交叉接受Lonvo-z治療的患者均無需接受長期預防治療。

在安全性方面，lonvo-z組觀察到的最常見不良反應為輸液相關反應、頭痛和疲勞，所有不良事件均為輕度或中度，未出現嚴重不良事件。不過，針對基因編輯療法的安全性擔憂依然存在，市場仍對其銷售潛力持懷疑態度。首先，FDA已批準多款HAE治療藥物，包括Ionis的Dawnzera（donidalorsen）、Takeda的Takhzyro（拉那利尤單抗）、BioCryst的Orladeyo（貝羅司他），Lonvo-z的療效與HAE現有治療藥物大致相當。其次，安全性層面，Intellia另一款體內基因編輯療法nex-z因出現肝臟相關副作用已暫停臨床試驗，盡管lonvo-z未受此次臨床暫停影響，但市場對其長期安全性仍存在一定顧慮。

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