Nature?|?腫瘤轉(zhuǎn)移不是晚期事件：微環(huán)境驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞可塑性

撰文 | 阿童木

結(jié)直腸癌是解析腫瘤進(jìn)展機(jī)制的經(jīng)典模型，其發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)突變及相關(guān)信號(hào)通路已得到系統(tǒng)解析。然而，這些多在早期獲得的遺傳事件，并不足以解釋腫瘤如何進(jìn)一步獲得轉(zhuǎn)移能力【1】。越來越多證據(jù)表明，轉(zhuǎn)移并非單純由后續(xù)亞克隆突變所決定：侵襲表型常呈多克隆特征，晚近出現(xiàn)的突變與細(xì)胞行為并不嚴(yán)格對(duì)應(yīng)；同時(shí)，臨床上與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的分子標(biāo)志中，相當(dāng)一部分來源于腫瘤微環(huán)境而非癌細(xì)胞 本身 （ 詳見 BioArt 報(bào)道 ： ） 。 因此 ，基質(zhì)細(xì)胞可能在轉(zhuǎn)移能力的形成中發(fā)揮 了 決定性作用 ，且 轉(zhuǎn)移并非腫瘤進(jìn)展的晚期 事件，而可能在早期即已啟動(dòng)。

與此同時(shí)，癌細(xì)胞獲得一種類似胚 胎發(fā)育或組織再生的 oncofetal（“ 癌胚 ”樣） 高可塑性狀態(tài)，被認(rèn)為是其成功完成遠(yuǎn)處定植的關(guān)鍵前提【2】。這類狀態(tài)呈現(xiàn)出典型的再生相關(guān)轉(zhuǎn)錄特征，并與遷移和侵襲能力密切相關(guān)。然而，這一狀態(tài)在腫瘤進(jìn)展過程中具體于何時(shí)、何地被激活，以及由何種信號(hào)觸發(fā)，仍缺乏直接證據(jù)。 此外 ，盡管轉(zhuǎn)移在臨床上多見于晚期患者，進(jìn)化分析卻顯示轉(zhuǎn)移播種往往發(fā)生于疾病早期，甚至在臨床診斷前數(shù)年即已啟動(dòng)【3】；部分結(jié)直腸癌在局部侵襲尚處于T1階段時(shí)即出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這些現(xiàn)象共同指向一個(gè)核心問題： 轉(zhuǎn)移能力的獲得是否源于腫瘤早期的某一關(guān)鍵事件 。

然而，對(duì)這一早期階段的解析在技術(shù)與樣本層面均面臨顯著限制。臨床樣本采集長(zhǎng)期偏向晚期病灶，連續(xù)追蹤同一腫瘤的演化過程在人體中幾乎不可實(shí)現(xiàn)；現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ投嗑劢褂谀[瘤起始或晚期擴(kuò)散階段，缺乏能夠重建癌前病變向惡性轉(zhuǎn)化過程中腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)互作的體系。因此，轉(zhuǎn)移能力在結(jié)直腸癌演化時(shí)間軸上的起始節(jié)點(diǎn)、形成模式及其分子基礎(chǔ)，仍有待系統(tǒng)闡明。

近日，荷蘭烏得勒支大學(xué) 醫(yī)學(xué)中心 Hugo J. G. Snippert 實(shí)驗(yàn)室等在 Nature 雜志發(fā)表了題為 Emergence of oncofetal plasticity is ubiquitous in early colorectal cancers 的研究文章，系統(tǒng)解析了早期結(jié)直腸癌中轉(zhuǎn)移相關(guān)細(xì)胞狀態(tài)的起源 。通過空間轉(zhuǎn)錄組、單細(xì)胞測(cè)序及類器官模型， 作者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移相關(guān)的 oncofetal 細(xì)胞狀態(tài)在腫瘤早期即出現(xiàn)在侵襲前沿，并與特定癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）高度共定位 ，且 這類CAF能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生狀態(tài)重編程。 本研究揭示了 轉(zhuǎn)移能力并非由腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性突變驅(qū)動(dòng)，而是一種在腫瘤與微環(huán)境相互作用中被早期誘導(dǎo)形成的細(xì)胞狀態(tài) 。

作者 首先對(duì)19例T1期結(jié)直腸癌進(jìn)行空間轉(zhuǎn)錄組分析，在正常組織、腺瘤、腫瘤核心及侵襲前沿等區(qū)域進(jìn)行系統(tǒng)采樣。結(jié)果顯示， 侵襲前沿的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)出顯著不同于腫瘤核心的轉(zhuǎn)錄特征，其中特別富集與組織再生和胚胎發(fā)育相關(guān)的基因 ，如MMP7、LAMC2和ANXA1等。這一表達(dá)譜與此前報(bào)道的高復(fù)發(fā)細(xì)胞（HRC）特征高度重疊。進(jìn)一步在更大隊(duì)列中驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，該類特征在侵襲前沿幾乎普遍存在，但其出現(xiàn)本身并不足以單獨(dú)決定轉(zhuǎn)移發(fā)生。對(duì)轉(zhuǎn)移性與非轉(zhuǎn)移性腫瘤的比較顯示，前者在 侵襲前沿伴隨免疫相關(guān)程序的下調(diào) ，提示免疫逃逸構(gòu)成轉(zhuǎn)移過程中的另一關(guān)鍵限制環(huán)節(jié)。

為判斷這些表型差異是否源于腫瘤細(xì)胞內(nèi)在變化，研究者建立了覆蓋正常組織、腺瘤、腫瘤核心及侵襲前沿的多區(qū)域類器官生物庫。全基因組測(cè)序顯示，經(jīng)典驅(qū)動(dòng)突變?nèi)鏏PC、TP53、KRAS和SMAD4在早期即已存在，而侵襲前沿與腫瘤核心之間并未觀察到額外驅(qū)動(dòng)突變差異。染色體非整倍體模式亦高度一致，生長(zhǎng)因子依賴性實(shí)驗(yàn)表明配對(duì)類器官具有相似的生長(zhǎng)行為。這些結(jié)果共同 排除了腫瘤細(xì)胞內(nèi)在遺傳差異作為區(qū)域間表型差異主要來源的可能性，提示驅(qū)動(dòng)因素來自外部微環(huán)境 。

進(jìn)一步的單細(xì)胞分析顯示， 腫瘤微環(huán)境中的成纖維細(xì)胞呈現(xiàn)出明顯的空間分區(qū) 。正常基質(zhì)成纖維細(xì)胞僅存在于正常組織，而FAP陽性的CAF則特異性出現(xiàn)在癌組織中。在腫瘤內(nèi)部，滋養(yǎng)細(xì)胞樣CAF主要富集于侵襲前沿，而端細(xì)胞樣成纖維細(xì)胞則分布于腫瘤核心區(qū)域。這一空間分布模式與正常腸道隱窩中成纖維細(xì)胞沿隱窩軸的分區(qū)高度一致。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，侵襲前沿的CAF及滋養(yǎng)細(xì)胞群體具有最高的高復(fù)發(fā)特征評(píng)分，并與較差的無病生存期相關(guān)?？臻g共定位分析進(jìn)一步表明，表達(dá)MMP的滋養(yǎng)細(xì)胞樣CAF與表達(dá)LAMC2的oncofetal腫瘤細(xì)胞在侵襲前沿緊密鄰接。

為驗(yàn)證這種關(guān)聯(lián)是否具有因果性，作者開展了類器官與成纖維細(xì)胞的共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)。在三維培養(yǎng)條件下，共培養(yǎng)體系最有效地重建了侵襲前沿的基質(zhì)表達(dá)特征，并顯著誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入oncofetal狀態(tài)。此時(shí)成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出與體內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞樣CAF相似的分子特征，包括TGFB3和PTGS2的高表達(dá)。進(jìn)一步功能分析顯示，TGFβ與前列腺素信號(hào)的協(xié)同作用最有效地誘導(dǎo)EMP1陽性細(xì)胞出現(xiàn)，而其他炎性或端細(xì)胞相關(guān)信號(hào)則無法產(chǎn)生類似效果。值得注意的是，這一狀態(tài)可在來源于腫瘤核心與侵襲前沿的類器官中均被誘導(dǎo)，表明其 本質(zhì)上是一種由外源性微環(huán)境信號(hào)驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變，而非固定的細(xì)胞內(nèi)在屬性 。

在時(shí)間維度上，研究者進(jìn)一步分析了處于惡性轉(zhuǎn)化前后關(guān)鍵階段的早期結(jié)直腸癌標(biāo)本。結(jié)果顯示，在黏膜內(nèi)癌階段尚未觀察到oncofetal腫瘤細(xì)胞及FAP陽性CAF，而在腫瘤突破黏膜肌層、進(jìn)入黏膜下層后，這兩類細(xì)胞在侵襲前沿迅速出現(xiàn)并逐步富集。其中，滋養(yǎng)細(xì)胞樣CAF在最早階段即已出現(xiàn)，而其中特定MMP陽性亞群則稍后形成。細(xì)胞軌跡分析支持組織駐留滋養(yǎng)細(xì)胞是這些CAF的主要來源。上述結(jié)果表明， oncofetal可塑性的建立與CAF的形成在時(shí)間和空間上高度耦合，并發(fā)生于腫瘤侵襲早期的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn) 。

綜合來看，該研究提出了一個(gè)新的模型： 當(dāng)腫瘤突破上皮結(jié)構(gòu)進(jìn)入黏膜下層時(shí)，局部成纖維細(xì)胞首先發(fā)生狀態(tài)轉(zhuǎn)變，形成特定CAF亞群。這些CAF在侵襲前沿塑造局部微環(huán)境，并通過TGFβ及前列腺素等信號(hào)誘導(dǎo)鄰近腫瘤細(xì)胞進(jìn)入oncofetal高可塑性狀態(tài)，從而賦予其轉(zhuǎn)移潛能。 由此， 轉(zhuǎn)移能力被重新定義為一種由微環(huán)境驅(qū)動(dòng)、在腫瘤早期即被誘導(dǎo)形成的細(xì)胞狀態(tài)，而非腫瘤細(xì)胞在后期逐步獲得的內(nèi)在屬性 。這一認(rèn)識(shí)不僅為理解腫瘤轉(zhuǎn)移的起源提供了新的視角，也提示 靶向特定CAF亞群或其信號(hào)通路 ，可能成為干預(yù)轉(zhuǎn)移發(fā)生的潛在策略。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10344-7

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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2. Ca?ellas-Socias, A. et al. Metastatic recurrence in colorectal cancer arises from residual EMP1+ cells.Nature611, 603–613 (2022).

3. Turajlic, S. & Swanton, C. Metastasis as an evolutionary process.Science352, 169–175 (2016).

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