《細(xì)胞·代謝》：維C抗衰又有新機(jī)制！中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，維生素C通過(guò)抑制ACSL4緩解靈長(zhǎng)類“鐵衰老”丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

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衰老與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，但既往針對(duì)廣譜抗氧化劑的干預(yù)研究在延長(zhǎng)壽命方面效果有限，提示存在更上游、更具特異性的可靶向通路。

近日發(fā)表于Cell Metabolism的一篇最新論文中，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧、曲靜與中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所張維綺等人，提出并定義了一個(gè)由鐵過(guò)載觸發(fā)、脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的慢性衰老軸，并命名為“鐵衰老”（ferro-aging）。

鐵衰老以脂質(zhì)代謝酶ACSL4為核心調(diào)控分子，促進(jìn)細(xì)胞衰老和機(jī)體系統(tǒng)性功能衰退。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，維生素C能夠直接結(jié)合并抑制ACSL4酶活性，在老年非人靈長(zhǎng)類中長(zhǎng)期口服補(bǔ)充可顯著減輕多組織鐵衰老特征，逆轉(zhuǎn)多組學(xué)生物學(xué)年齡，改善神經(jīng)和代謝功能。

研究者首先在多種人類細(xì)胞衰老模型中觀察到，衰老細(xì)胞存在明顯的鐵離子積累，伴隨ACSL4等脂質(zhì)過(guò)氧化關(guān)鍵酶表達(dá)升高，以及活性氧和丙二醛水平增加。這一現(xiàn)象在間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞和神經(jīng)元中均得到驗(yàn)證。

進(jìn)一步在老年人和老年猴的多組織樣本中，同樣檢測(cè)到鐵沉積、ACSL4上調(diào)及脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)志物升高，提示鐵過(guò)載與脂質(zhì)過(guò)氧化是靈長(zhǎng)類衰老的保守特征，研究團(tuán)隊(duì)將該衰老模式概括為“鐵衰老（ferro-aging）”。

機(jī)制研究表明，ACSL4是這一過(guò)程的核心執(zhí)行分子。在年輕細(xì)胞中過(guò)表達(dá)ACSL4可直接驅(qū)動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化和衰老表型；而在衰老細(xì)胞中敲低ACSL4則可逆轉(zhuǎn)上述變化。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，高鐵飲食（ 2000 mg Fe/kg飼料；對(duì)照組為 48 mg Fe/kg飼料 ）喂養(yǎng)2個(gè)月的小鼠表現(xiàn)出認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能下降、多組織衰老標(biāo)志物升高，而通過(guò)肝靶向CRISPR敲除ACSL4則顯著改善了小鼠的行為功能和肝臟損傷指標(biāo)。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究者篩選了100種與鐵死亡相關(guān)的化合物，發(fā)現(xiàn)維生素C是最有效的候選分子。機(jī)制上，維生素C可直接作用于ACSL4并抑制其活性，從源頭阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化的發(fā)生。同時(shí)，維生素C還可激活Nrf2通路，形成對(duì)抗“鐵衰老”的雙重調(diào)控。分子模擬和點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)確定了ACSL4上的關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)。

在為期約40個(gè)月的老年食蟹猴口服維生素C干預(yù)中，研究觀察到其在多個(gè)層面產(chǎn)生系統(tǒng)性抗衰效應(yīng)。

分子層面，維生素C顯著降低血液及多組織中的鐵負(fù)荷與脂質(zhì)過(guò)氧化水平，下調(diào)ACSL4及4-HNE等關(guān)鍵標(biāo)志物，并抑制炎癥和細(xì)胞衰老相關(guān)信號(hào)（如p21、S100A8），同時(shí)恢復(fù)染色質(zhì)穩(wěn)定性相關(guān)指標(biāo)（如H3K9me3）。

在器官功能層面，維生素C干預(yù)能夠改善肝臟代謝狀態(tài)與脂質(zhì)代謝紊亂，降低甘油三酯水平并提升高密度脂蛋白水平，同時(shí)改善葡萄糖代謝及胰島功能；在神經(jīng)系統(tǒng)中，則表現(xiàn)為減輕神經(jīng)炎癥、減少異常蛋白沉積，并在影像學(xué)上部分逆轉(zhuǎn)腦結(jié)構(gòu)退行性變化及連接性下降。

多組學(xué)“生物年齡時(shí)鐘”分析結(jié)果則顯示，維生素C可在腦、脂肪、肌肉、腎臟等多個(gè)組織中降低生物學(xué)年齡，且在不同細(xì)胞類型（如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、胰島細(xì)胞）中均呈現(xiàn)一致趨勢(shì)。

值得注意的是，鐵衰老雖然與我們所熟知的鐵死亡共享部分分子基礎(chǔ)，例如ACSL4介導(dǎo)的多不飽和脂肪酸脂質(zhì)過(guò)氧化通路，但兩者在進(jìn)程速度、生物學(xué)結(jié)局上存在本質(zhì)差異。

鐵死亡（ferroptosis）是一種急性、以細(xì)胞死亡為終點(diǎn)的過(guò)程，通常由劇烈的脂質(zhì)過(guò)氧化觸發(fā)，導(dǎo)致細(xì)胞快速崩解，屬于典型的程序性細(xì)胞死亡形式。

研究團(tuán)隊(duì)此次揭示的鐵衰老（ferro-aging）可理解為一種慢性的、鐵依賴的脂質(zhì)過(guò)氧化狀態(tài)，這種損傷并不足以直接殺死細(xì)胞，而是促使細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)（如增殖停滯、炎癥因子分泌增加等），進(jìn)而在長(zhǎng)期尺度上推動(dòng)組織功能下降和機(jī)體衰老。

總之，這一發(fā)現(xiàn)將傳統(tǒng)上被視為廣譜抗氧化劑的維生素C重新定義為針對(duì)特定衰老通路的代謝調(diào)節(jié)分子，為促進(jìn)健康衰老提供了具有較好轉(zhuǎn)化前景的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)策略。

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參考文獻(xiàn)：

[1]Liu L, Zheng Z, You W, et al. Vitamin C inhibits ACSL4 to alleviate ferro-aging in primates. Cell Metab. 2026;38(4):673-693.e17. doi:10.1016/j.cmet.2026.02.010

本文作者丨張艾迪