上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
嵌合抗原受體（CAR）-T 細胞療法，已徹底改變了血液系統惡性腫瘤的治療，并且還在不斷改變自身免疫疾病等其他多種疾病的治療方式。然而，當前的 CAR-T 細胞療法存在一些局限性，這些局限性阻礙了其在更廣泛的應用中的治療效果，其中部分原因可能歸結于 T 細胞的固有特性。例如，在面對占據癌癥絕大多數的實體瘤時，CAR-T 細胞療法往往遭遇滑鐵盧。
為了打破這些瓶頸，科學家們腦洞大開：既然常規 T 細胞有局限，為什么不換上 T 細胞之外的其他免疫細胞試一試？
近日，浙江大學醫學院附屬第一醫院黃河教授、胡永仙教授作為共同通訊作者，李俠、林海坤、梁捷翰、金鑫作為共同第一作者，在 Nature 系列綜述期刊Nature Reviews Engineering上發表了題為：CAR-X cell engineering 的綜述論文。
在這篇綜述論文，作者們討論了用于治療應用的替代性 CAR 工程免疫細胞——CAR-X 細胞，重點闡述了獨特的免疫屬性、細胞特異性制造策略以及 CAR 設計如何應對傳統 CAR-T 細胞療法所面臨的挑戰。
該綜述論文的要點：
傳統 CAR-T 細胞存在的局限性，包括耗竭、抗原異質性以及對實體瘤浸潤能力差，推動了替代性 CAR 工程免疫細胞（CAR-X 細胞）平臺的發展。
CAR-X 細胞平臺利用特定譜系的免疫生物學特性，例如先天細胞毒性、組織趨向性、免疫調節或降低的同種異體反應性，來克服傳統 T 細胞固有的功能限制。
CAR-X 細胞療法的療效需要針對不同譜系的 CAR 設計和制造策略，包括細胞來源、擴增方案以及基因編輯的兼容性，這些因素共同決定了其可擴展性和轉化的穩健性。
CAR-NK 細胞、CAR-M 細胞、CAR-Treg 細胞和 CAR-NKT 細胞療法的早期臨床評估表明其可行性和獨特的治療益處，包括降低炎癥毒性、減少同種異體反應風險或實現靶向免疫抑制
CAR-X 細胞療法的治療效果取決于細胞的持久性、可擴展的生產制造以及安全性控制，同時還需要更深入的機制理解，以實現針對不同譜系的下一代 CAR 工程設計。
CAR-NK細胞 —— “現貨型”安全先鋒
NK 細胞（自然殺傷細胞）是我們體內自帶的第一道防線，天生就有“火眼金睛”，能迅速識別并剿滅異常細胞。
核心優勢：安全、低毒、現貨化 NK 細胞的殺傷不依賴于特定的抗原識別機制（MHC 非依賴），這意味著它們引發嚴重排異反應和細胞因子風暴（CRS）的風險極低。因為它們不用像 T 細胞那樣在體外經歷漫長的改造和擴增，非常適合打造“現貨型”（off-the-shelf）的通用抗癌細胞療法。
面臨挑戰：壽命太短，NK 細胞最大的軟肋是在體內的存活時間較短（約 1-2 周），且難以像 T 細胞那樣大量擴增，導致持續的抗腫瘤火力不足。
CAR-M細胞—— 實體瘤的“破城錘”
如果說 T 細胞是精準的特種部隊，那巨噬細胞就是體型龐大、威力十足的重裝步兵。它們是實體瘤微環境中最常見的免疫細胞。
核心優勢：超強滲透與吞噬能力巨噬細胞天生具備極強的組織浸潤能力，能夠輕松穿越致密的細胞外基質，直達實體瘤內部。它們不僅能通過吞噬作用“生吞”腫瘤細胞，還能分泌酶類降解腫瘤的物理屏障，甚至呼朋喚友，招募其他免疫細胞前來助陣。
面臨挑戰：容易“黑化”這也是巨噬細胞最讓人頭疼的地方。在腫瘤微環境中，原本抗癌的巨噬細胞極易被“策反”，轉變成促進腫瘤生長的 M2 型巨噬細胞。如何讓它們堅守抗癌陣營，是當前 CAR-M 細胞改造的重點。
CAR-Treg細胞 —— 自帶“熄火”技能的和平衛士
調節性 T 細胞（Treg）是免疫系統的“剎車”，專門負責平息過度的免疫反應。
核心優勢：精準抑制免疫，治療自身免疫病傳統觀點認為抗癌要激活免疫，但有時候免疫反應過激同樣致命（比如嚴重的炎癥或自身免疫疾病）。科學家反其道而行之，利用CAR-Treg 細胞來精準靶向并抑制特定部位的免疫反應。這不僅有望治療癌癥，更在治療類風濕性關節炎、克羅恩病等自身免疫疾病及抗移植排異方面展現出巨大潛力。
面臨挑戰：剎車踩太死，如果 CAR-Treg 細胞在體內失控，可能會導致患者整體免疫力低下，增加感染和患癌風險。此外，它們在體外的擴增難度也比較大。
非常規T細胞 —— 隱藏的“奇門遁甲”
除了上述熟面孔，還有一些小眾但極其強悍的免疫細胞被納入 CAR-X 細胞版圖，包括γδ T 細胞、恒定自然殺傷 T 細胞（iNKT 細胞）和黏膜相關恒定 T 細胞（MAIT 細胞）。
核心優勢：無視免疫逃逸，深入虎穴常規T細胞識別抗原就像對暗號，一旦腫瘤細胞耍詐（下調抗原表達），T 細胞就會撲空。而這些非常規 T 細胞識別病原體的方式非常獨特（MHC 非依賴），讓腫瘤細胞的偽裝徹底失效。特別是 iNKT 細胞，它們不僅殺傷力強，還能敏銳地嗅到腫瘤釋放的化學信號，像導航導彈一樣精準滲透到實體瘤深處。
面臨挑戰：兵力不足，這類細胞在人體內極其罕見（僅占 T 細胞中的極小比例），想要在體外把它們“訓練”成龐大的抗癌大軍，技術上極具挑戰。
CAR-X 細胞的免疫生物學、制造及轉化應用方面
不同 CAR-X 細胞的通用功能特性
CAR-X 細胞的制造及 CAR 的構建
不同 CAR-X 細胞的治療應用
正在進行的 CAR-X 細胞臨床試驗
未來屬于“組合拳”
從單一的 CAR-T，到百花齊放的 CAR-X，這不僅是細胞種類的簡單替換，更是免疫生物學與基因工程學的深度碰撞。每種 CAR-X 細胞都有其獨特的“性格”和擅長的“戰場”。
未來的免疫細胞療法，或許不再是單打獨斗，而是根據患者的具體病情，量身定制 CAR-T、CAR-NK 與 CAR-M 等聯合療法。正如這篇綜述所言，隨著制造工藝的成熟和安全性的把控，這個“復仇者聯盟”必將在抗擊癌癥乃至自身免疫疾病的道路上，創造更多奇跡。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s44222-026-00430-w
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