協(xié)同增效，破局罕見貧血！蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院吳德沛/劉立民團(tuán)隊(duì)西羅莫司聯(lián)合羅沙司他治療獲得性純紅細(xì)胞再生障礙獲重大突破

【免費(fèi)】創(chuàng)新多組學(xué)隊(duì)列研究學(xué)術(shù)論壇

輸血依賴、嚴(yán)重疲勞、生命質(zhì)量急劇下降……這是獲得性純紅細(xì)胞再生障礙（aPRCA）患者面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。作為一種以骨髓中紅系前體細(xì)胞顯著減少或缺失為特征的罕見血液疾病，aPRCA的治療選擇有限，尤其對(duì)于難治/復(fù)發(fā)患者。近日，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院吳德沛/劉立民團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表一項(xiàng)中國(guó)多中心臨床研究成果，為這一困境帶來(lái)了充滿希望的新解決方案。研究表明，免疫抑制劑西羅莫司與新型口服促紅細(xì)胞生成藥物羅沙司他聯(lián)合治療，在aPRCA患者中展現(xiàn)出卓越的療效與良好的安全性，為這一領(lǐng)域提供了極具潛力的治療新策略。

創(chuàng)新療法：協(xié)同機(jī)制，直擊核心病理

aPRCA的核心病理機(jī)制包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫攻擊導(dǎo)致紅系前體細(xì)胞破壞，以及隨之而來(lái)的紅細(xì)胞生成不足。當(dāng)前，以環(huán)孢素A為代表的免疫抑制治療是基石，但總體緩解率仍有提升空間，且部分患者面臨復(fù)發(fā)、藥物副作用或療效不佳的難題。

研究基于對(duì)疾病機(jī)制的深入理解，提出了創(chuàng)新的聯(lián)合治療策略。西羅莫司是一種哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑，能有效抑制T細(xì)胞免疫功能，但其同時(shí)也可能抑制下游的低氧誘導(dǎo)因子功能，后者對(duì)紅細(xì)胞生成至關(guān)重要。而羅沙司他作為HIF脯氨酰羥化酶抑制劑，能夠穩(wěn)定HIF，模擬機(jī)體缺氧反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生并改善鐵利用。

研究團(tuán)隊(duì)假設(shè)，將羅沙司他與西羅莫司聯(lián)用，可形成協(xié)同增效：西羅莫司抑制異常免疫攻擊，而羅沙司他則“對(duì)沖”其可能對(duì)紅細(xì)胞生成造成的抑制，并正向促進(jìn)紅細(xì)胞生成，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)aPRCA兩大核心病理的雙重打擊。

卓越療效：高緩解率與快速脫離輸血

a 西羅莫司+羅沙司他治療起效時(shí)間。b 聯(lián)合治療啟動(dòng)后3個(gè)月和6個(gè)月的療效。c 治療后血紅蛋白濃度隨時(shí)間的變化。d 治療后網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)隨時(shí)間的變化。e 基線、治療后3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)的促紅細(xì)胞生成素濃度。f 基線、治療后3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)的血清鐵蛋白濃度。CR，完全緩解；PR，部分緩解；NR，無(wú)緩解。c–f：數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)誤表示。

這項(xiàng)前瞻性、單臂、多中心臨床試驗(yàn)在2022年10月至2024年1月期間，共納入了82名aPRCA患者。其中72名患者完成了至少3個(gè)月的療效評(píng)估。

研究結(jié)果令人鼓舞：

• 高緩解率：聯(lián)合治療啟動(dòng)后3個(gè)月，總緩解率（ORR）高達(dá)90.3%，其中完全緩解（CR）率達(dá)54.2%，部分緩解（PR）率為36.1%。治療6個(gè)月時(shí)，總緩解率進(jìn)一步提升至93.0%，完全緩解率達(dá)到77.5%。

• 快速起效：中位起效時(shí)間僅為35.5天。在治療前需要輸血的47名患者中，治療1個(gè)月、2個(gè)月和3個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)脫離輸血依賴的比例分別達(dá)到57.4%、76.6%和89.5%，顯示出該方案能迅速改善患者貧血狀況，減輕輸血負(fù)擔(dān)。

• 顯著改善貧血指標(biāo)：平均血紅蛋白濃度從基線時(shí)嚴(yán)重的5.5 g/dL，在治療6個(gè)月后顯著提升至11.6 g/dL。血清促紅細(xì)胞生成素和鐵蛋白水平也顯著下降，提示紅細(xì)胞生成效率恢復(fù)和體內(nèi)鐵過(guò)載得到改善。

• 提升生活質(zhì)量：治療后，患者的疲勞評(píng)分和整體生命質(zhì)量評(píng)分均得到顯著且持續(xù)的改善。

亞組分析顯示前景廣泛，無(wú)論是新診斷患者還是難治/復(fù)發(fā)患者，聯(lián)合療法均顯示出高緩解率。新診斷患者的3個(gè)月完全緩解率顯著高于難治/復(fù)發(fā)患者。

安全性可控，患者耐受性良好

a 西羅莫司+羅沙司他治療后慢性病治療功能評(píng)估-疲勞量表評(píng)分隨時(shí)間的變化。b 基線及治療后6個(gè)月的SF-36量表評(píng)分。數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)誤表示；PF，軀體功能；RP，角色軀體功能；BP，軀體疼痛；GH，總體健康；VT，活力；SF，社會(huì)功能；RE，角色情感功能；MH，心理健康。

在安全性方面，治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為29.2%（24/82）。最常見的不良事件為口腔黏膜炎（15例，均為1-2級(jí)），經(jīng)對(duì)癥處理后均可緩解。4例（4.9%）發(fā)生≥3級(jí)的肺炎，研究者分析認(rèn)為與患者年齡較大、既往長(zhǎng)期接受免疫抑制治療等因素相關(guān)。通過(guò)劑量調(diào)整、暫停用藥及抗感染治療，多數(shù)患者得到控制。未發(fā)生與治療相關(guān)的急性腎損傷。血脂、血糖升高是已知的西羅莫司相關(guān)副作用，通過(guò)監(jiān)測(cè)和干預(yù)可控。無(wú)患者因不良事件而永久終止治療。

研究意義與未來(lái)展望

西羅莫司聯(lián)合羅沙司他的方案，通過(guò)巧妙的機(jī)制協(xié)同，在aPRCA治療中實(shí)現(xiàn)了高緩解率和快速血液學(xué)改善，為患者，尤其是那些對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制治療反應(yīng)不佳或依賴輸血的患者，提供了一個(gè)充滿希望的新選擇。其可接受的安全性特征也支持進(jìn)一步的研究。這一突破性進(jìn)展，無(wú)疑為aPRCA的治療格局開啟了新的篇章。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02635-2

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