Nat Neurosci | 多巴胺“遲到”，讓大腦記不住新鮮事？新研究揭示多巴胺功能障礙介導AD 早期記憶衰退

我們每天都在不停地形成新記憶 —— 記住一張新面孔、一個新地址、一件剛發生的小事。

可你有沒有想過，為什么阿爾茨海默病最早、最典型的表現，偏偏是 “新記憶記不住”？

2026年4月23日，美國加州大學歐文分校Kei M. Igarashi團隊與日本東北大學Tatsuki Nakagawa團隊在《Nature Neuroscience》上發表的研究《Early dopamine disruption in the entorhinal cortex of a knock-in model of Alzheimer’s disease 》，第一次給出了答案：

在阿爾茨海默病極早期，大腦里負責新記憶入庫的關鍵腦區外側內嗅皮層（LEC）并沒有退化，而是多巴胺信號“來晚了”。

正常情況下，遇到新事物時，多巴胺會及時釋放，幫LEC神經元標記這條信息值得記住。但在AD早期，這個多巴胺信號延遲、減弱，LEC神經元來不及反應，新記憶就丟了。用光遺傳學激活或L-DOPA補充多巴胺，可以挽救這個缺陷。

AD最早攻擊的是哪種記憶？

研究者選用APP-KI基因敲入小鼠（更貼近人類AD病程），發現2月齡起小鼠大腦LEC就出現Aβ沉積。

通過嗅覺-結果關聯記憶任務測試，作者發現年輕AD小鼠（3-6月齡）學習新氣味關聯的能力顯著下降，正確率遠低于正常小鼠；舊記憶保留完好；老年AD小鼠損傷更嚴重。

因此，AD早期，損傷只發生在新記憶形成，不傷舊記憶提取。這和人類早期AD的癥狀高度一致：記不住新人新事，但能清楚回憶幾十年前的往事。

LEC神經元出了什么問題？

研究團隊在LEC第2/3層植入64通道微電極陣列，記錄小鼠在學習過程中的單神經元放電活動。

結果發現，正常小鼠神經元能把熟悉獎勵線索和新獎勵線索歸為一類，形成穩定編碼；AD小鼠神經元過度興奮、反應混亂，無法完成歸類；PCA分析顯示兩類線索始終分離。

因此，AD 小鼠的 LEC 神經元分不清新舊獎勵信號，記憶編碼直接失靈。這就像一臺收音機，雜音太大，聽不清哪個頻道在播什么。

LEC多巴胺功能異常，是損傷的核心原因

LEC神經元能否正確歸類獎賞信息，依賴于來自中腦腹側被蓋區（VTA）和黑質致密部（SNc） 的多巴胺輸入。

光纖鈣信號記錄發現，AD小鼠LEC的多巴胺纖維結構無明顯丟失，但對新獎勵線索的多巴胺釋放延遲、減弱；熟悉線索信號正常。

因此，多巴胺不是沒了，而是對新獎勵信號反應慢了、弱了。“遲到”的多巴胺，讓新記憶沒法寫進大腦。

補上遲到的多巴胺，記憶能回來嗎？

團隊用光遺傳學激活LEC 多巴胺纖維，發現AD 小鼠新記憶學習能力顯著回升；腹腔注射L-DOPA（帕金森治療藥物），不僅行為記憶恢復，LEC 神經元編碼也回歸正常，且在 tau 模型小鼠中同樣有效。

也就是說，補上 LEC 的多巴胺信號，就能逆轉 AD 早期的記憶損傷。

全文總結

本研究證實，阿爾茨海默病早期，外側內嗅皮層（LEC）的多巴胺能神經雖未退化，但對新獎勵線索的釋放功能異常，導致 LEC 神經元無法正常編碼關聯記憶，最終引發新記憶形成障礙；光遺傳學激活與 L-DOPA 給藥可有效挽救該缺陷，明確了 LEC 多巴胺功能異常是 AD 早期記憶損傷的關鍵機制。

小編寄語：

L-DOPA是帕金森病的標準治療藥物，安全性、藥代動力學都已明確。本研究表明，在AD小鼠模型中，L-DOPA能夠恢復記憶行為和神經元編碼，這為早期AD的臨床試驗提供了直接依據。

當然，需要強調的是，帕金森病和AD的病理機制不同，L-DOPA在AD中的效果、劑量、長期安全性仍需嚴格臨床試驗驗證，切勿自行用藥。

https://doi.org/10.1038/s41593-026-02260-w

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