Cell Rep：疼痛好了心里卻發(fā)慌？南醫(yī)大羅春霞團(tuán)隊(duì)揭示BEST1介導(dǎo)慢性疼痛焦慮的雙重機(jī)制

很多人受過(guò)一次外傷、做了手術(shù)后，疼雖然慢慢好了，但心里那股勁兒卻總過(guò)不去。就像腿腳受了傷，養(yǎng)了很久路也敢走了，可一到晚上還是心里發(fā)慌、睡不踏實(shí)，或者總覺得哪里不對(duì)勁、緊張焦慮。這種“疼完心里慌”的感覺，其實(shí)很多人都經(jīng)歷過(guò)，但一直搞不懂為什么。

基于此，2026年4月6日，南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系羅春霞研究團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports》雜志發(fā)表了“BEST1-mediated tonic excitation facilitates anxiety-like behaviors in a mouse model of chronic neuropathic pain”揭示了BEST1介導(dǎo)的強(qiáng)直性興奮促進(jìn)了慢性神經(jīng)病理性疼痛小鼠模型中的焦慮樣行為。

本研究利用神經(jīng)病理性疼痛小鼠模型證實(shí)，慢性疼痛引發(fā)焦慮樣行為依賴對(duì)側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層中AMPAR向突觸膜的轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)，以及由谷氨酸介導(dǎo)的異常強(qiáng)直性興奮共同作用；其中AMPAR轉(zhuǎn)運(yùn)是必要非充分條件，其介導(dǎo)的突觸傳遞需后續(xù)異常興奮進(jìn)一步放大。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元BEST1介導(dǎo)的谷氨酸釋放是該異常強(qiáng)直性興奮的來(lái)源，特異性敲除神經(jīng)元BEST1雖無(wú)法緩解疼痛，卻能減輕共病焦慮，且在鎮(zhèn)痛后仍具抗焦慮作用。該研究揭示了慢性疼痛誘發(fā)焦慮的雙重機(jī)制并提出BEST1可作為治療疼痛相關(guān)焦慮的有效靶點(diǎn)。

圖一 疼痛何時(shí)引發(fā)焦慮？時(shí)間規(guī)律研究

作者通過(guò)坐骨神經(jīng)分支切除手術(shù)（SNI）在雄性小鼠上構(gòu)建慢性神經(jīng)病理性疼痛模型，并用Von frey檢測(cè)機(jī)械性痛覺超敏。

結(jié)果顯示，SNI 術(shù)后 7～56 天小鼠后爪縮回閾值明顯降低，說(shuō)明疼痛模型構(gòu)建成功。但疼痛相關(guān)的焦慮樣行為出現(xiàn)時(shí)間有所不同：高架十字迷宮中從術(shù)后 28 天開始出現(xiàn)焦慮，小鼠在開放臂停留時(shí)間減少；新異環(huán)境抑制攝食測(cè)試中則從術(shù)后 35 天開始，小鼠進(jìn)食潛伏期延長(zhǎng)。兩組小鼠在總活動(dòng)次數(shù)、進(jìn)食量上無(wú)明顯差異，說(shuō)明運(yùn)動(dòng)能力和食欲未受影響。

作者使用脊神經(jīng)結(jié)扎（SNL）模型也得到了相似的焦慮行為變化規(guī)律。因此作者將術(shù)后 14 天定為“只有疼痛、無(wú)焦慮”的狀態(tài)，35 天定為“疼痛伴隨焦慮”的狀態(tài)并通過(guò)丙酮冷痛測(cè)試、針刺痛敏測(cè)試、自發(fā)性疼痛評(píng)分以及明暗箱、曠場(chǎng)、大理石埋藏實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。術(shù)后 7、21、63 天的檢測(cè)結(jié)果也支持這一規(guī)律，且在雌性小鼠中觀察到類似的時(shí)間變化過(guò)程。

圖二 焦慮關(guān)鍵：突觸后增強(qiáng)與谷氨酸興奮

隨后作者探究了術(shù)后14～35天AMPAR介導(dǎo)信號(hào)增強(qiáng)源于突觸前還是突觸后機(jī)制。實(shí)驗(yàn)顯示突觸數(shù)量、突觸前遞質(zhì)釋放概率均無(wú)明顯變化，但第35天小鼠的功能性突觸反應(yīng)成功率與突觸效能顯著更高，說(shuō)明是突觸后AMPAR反應(yīng)性增強(qiáng)，而非受體總量變化，提示該增強(qiáng)為突觸后機(jī)制，可能與受體轉(zhuǎn)運(yùn)共同引發(fā)焦慮。

微透析結(jié)果顯示，第35天小鼠前額葉皮層細(xì)胞外谷氨酸大幅升至對(duì)照組近六倍，GABA水平則無(wú)變化，高谷氨酸引發(fā)了NMDA受體介導(dǎo)的異常強(qiáng)直性興奮。

通過(guò)調(diào)控谷氨酸水平發(fā)現(xiàn)：在14天無(wú)焦慮期抑制谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)可誘發(fā)焦慮；在35天焦慮期提高谷氨酸清除則能緩解焦慮且不影響疼痛。這表明前額葉強(qiáng)直性興奮是誘發(fā)焦慮的關(guān)鍵，與AMPAR轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)共同構(gòu)成疼痛伴發(fā)焦慮的必要條件。

圖三 BEST1：異常興奮的關(guān)鍵來(lái)源

為了找到這種異常神經(jīng)興奮的來(lái)源，作者先排除了幾種常見轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，發(fā)現(xiàn)抑制它們并不能改變興奮水平。

實(shí)驗(yàn)顯示，從術(shù)后第28天開始，小鼠對(duì)側(cè)前額葉皮層里的BEST1蛋白明顯增多。

進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后35天時(shí)鈣激活氯通道活性變強(qiáng)，還能讓谷氨酸通過(guò)，這一過(guò)程只能被這類通道的阻斷劑抑制。

免疫熒光結(jié)果表明，BEST1主要存在于前額葉的興奮性神經(jīng)元上，而不是膠質(zhì)細(xì)胞中。同時(shí)，35天時(shí)神經(jīng)元內(nèi)鈣離子濃度升高足以激活BEST1通道。

用病毒降低BEST1表達(dá)后，谷氨酸外流減少，細(xì)胞外谷氨酸濃度下降，異常的持續(xù)興奮也隨之減弱。

這些結(jié)果證明，BEST1蛋白增多并介導(dǎo)谷氨酸釋放，是造成術(shù)后異常神經(jīng)興奮的關(guān)鍵原因。

圖四 全文摘要圖

總結(jié)

綜上，本研究證實(shí)小鼠慢性神經(jīng)病理性疼痛引發(fā)的焦慮，受前額葉皮層內(nèi)AMPAR突觸傳遞與異常強(qiáng)直性興奮共同調(diào)控，而神經(jīng)元BEST1通道介導(dǎo)的谷氨酸釋放正是該異常興奮的關(guān)鍵來(lái)源。通過(guò)靶向抑制神經(jīng)元BEST1，可有效改善焦慮樣行為，提示BEST1是一個(gè)極具潛力的治療靶點(diǎn)。目前仍缺乏選擇性BEST1阻斷劑，研發(fā)相關(guān)小分子藥物，將為慢性疼痛伴焦慮等相關(guān)疾病的臨床治療提供重要策略。

文章來(lái)源：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117229

小編的話：

你是否也有過(guò)這樣的經(jīng)歷：一場(chǎng)傷病或手術(shù)后，身體上的疼痛漸漸消失，但心里那份莫名的緊張和焦慮卻揮之不去——夜里容易心慌，睡不踏實(shí)，總覺得哪兒不對(duì)勁。

以前，我們可能把這種“身疼”好了“心疼”卻沒(méi)好的感覺，籠統(tǒng)地歸為“心理陰影”。現(xiàn)在，科學(xué)家告訴我們，這背后或許是你大腦前額葉里一個(gè)叫BEST1的“開關(guān)”被慢性疼痛悄悄打開了，它持續(xù)釋放谷氨酸，讓神經(jīng)異常興奮，從而引發(fā)了焦慮。

所以，如果你或你關(guān)心的人正被這種“疼完心里慌”的感覺困擾，可以把這篇轉(zhuǎn)給TA，然后告訴TA：這不是“矯情”，可能是大腦里一個(gè)特定的開關(guān)需要被關(guān)上，而科學(xué)正在尋找那把鑰匙。

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