退市叫停頻發(fā)：ADC終于正視這一命門

2024年以來，因間質(zhì)性肺炎、眼毒性和血液毒性導(dǎo)致的退市和臨床叫停，讓ADC的安全性問題被置于更高的優(yōu)先級。

這深刻影響了藥企的研發(fā)節(jié)奏。與以往“先開發(fā)、后評價(jià)”不同，ADC企業(yè)如今在研發(fā)早期便將安全性與藥效研究并軌推進(jìn)。研發(fā)重心從單純追求療效，轉(zhuǎn)向在實(shí)現(xiàn)療效的同時(shí)盡可能降低毒性。

據(jù)睿智醫(yī)藥（300149.SZ）聯(lián)席總裁馬興泉博士透露，ADC研發(fā)安全性改良已經(jīng)從過去的加分項(xiàng)，逐步變成需要優(yōu)先考慮的核心問題之一。過去行業(yè)更多關(guān)注的是ADC有沒有足夠強(qiáng)的殺傷力、能不能把payload送到腫瘤細(xì)胞。但這幾年大家越來越清楚地看到，決定項(xiàng)目可持續(xù)推進(jìn)能力的，不只是“打得準(zhǔn)不準(zhǔn)”，還包括“打得準(zhǔn)的同時(shí)，能不能把脫靶毒性、系統(tǒng)暴露和正常組織損傷控制在合理范圍內(nèi)”。尤其是在一些項(xiàng)目的臨床推進(jìn)過程中，payload提前釋放、脫靶暴露、治療窗不夠理想等問題，往往會影響劑量設(shè)計(jì)、適應(yīng)癥拓展，甚至影響項(xiàng)目后續(xù)的開發(fā)空間。

愛思益普，這家在ADC領(lǐng)域有著專業(yè)評價(jià)平臺的CRO企業(yè)，同樣明顯感受到了客戶需求的變化。據(jù)公司ADC業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人李黎博士介紹，自去年起，涉及肺毒性（間質(zhì)性肺炎的預(yù)測）、血液毒性、眼毒性等毒性咨詢的需求非常多并帶來了持續(xù)的訂單收入。這反映出ADC研發(fā)企業(yè)對安全性評價(jià)的需求正快速增長，但相應(yīng)的評價(jià)工具卻較為缺乏。

從企業(yè)研發(fā)和客戶需求兩個(gè)層面看，安全性改良已經(jīng)不是外圍問題，而是平臺建設(shè)和項(xiàng)目設(shè)計(jì)中需要重點(diǎn)考慮的議題之一。

01

定點(diǎn)偶聯(lián)：從“可選項(xiàng)”變?yōu)椤叭雸鋈?/strong>

基于ADC開發(fā)中面臨的安全性挑戰(zhàn)，研發(fā)人員圍繞抗體、linker和payload展開了一系列的改良。當(dāng)前，定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)已經(jīng)受到了廣泛的認(rèn)可。

定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的核心邏輯是通過精準(zhǔn)控制藥物抗體比（DAR）和偶聯(lián)位點(diǎn)，減少雜質(zhì)的非特異性分布，從而降低毒性。

傳統(tǒng)隨機(jī)偶聯(lián)產(chǎn)生的ADC，其DAR值分布在0-8之間，是一個(gè)成分復(fù)雜的混合物。這種異質(zhì)性不僅導(dǎo)致批次間質(zhì)量難以控制，更關(guān)鍵的是，高DAR的組分容易聚集且毒性更高，而低DAR的組分則療效不足。

通過定點(diǎn)偶聯(lián)獲得均一DAR（如DAR2、DAR4）的ADC，其藥代動力學(xué)行為可預(yù)測性更強(qiáng)。更重要的是，它能有效減少載荷在血液循環(huán)中的“提前脫落”，從而顯著降低脫靶毒性，提高患者對藥物的耐受性。

從研發(fā)趨勢看，全球進(jìn)入臨床的ADC中，定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的滲透率急劇上升。從產(chǎn)業(yè)角度看，大型藥企（如第一三共、安斯泰來、信達(dá)生物）紛紛通過引進(jìn)或自建的方式，將定點(diǎn)偶聯(lián)平臺作為其ADC管線的“底層技術(shù)”。從監(jiān)管角度看，一個(gè)成分均一、工藝可控的ADC分子，其申報(bào)路徑也更為清晰。

以博安生物的BA1301為例，這款靶向CLDN18.2的ADC采用C-Lock定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)。2025年ESMO大會上公布的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)顯示，該產(chǎn)品的血液學(xué)（貧血、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率僅1.7%）和胃腸道（嘔吐發(fā)生率1.7%，惡心為0%）毒性顯著低于其他同靶點(diǎn)ADC。藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，載荷脫落率極低，僅0.002%。這組數(shù)據(jù)非常直觀地證明了定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)帶來的高穩(wěn)定性成功轉(zhuǎn)化為了臨床上的安全性優(yōu)勢。

“抗體工程技術(shù)的進(jìn)步，為定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的實(shí)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)”，糖嶺生物CEO楊洋博士在接受動脈網(wǎng)采訪時(shí)表示。研究發(fā)現(xiàn)，人源化IgG抗體297位天冬酰胺存在一個(gè)高度保守的糖基化位點(diǎn)，該位點(diǎn)可通過酶促修飾手段引入毒性載荷，進(jìn)而成為性能優(yōu)良的定點(diǎn)偶聯(lián)位點(diǎn)選擇。未來隨著相關(guān)技術(shù)持續(xù)迭代，將涌現(xiàn)出更多新型定點(diǎn)偶聯(lián)策略；這些技術(shù)在為科研人員解決偶聯(lián)均一性問題的同時(shí)，也將有力推動藥物在安全性與穩(wěn)定性層面的提升。

楊洋博士認(rèn)為，糖嶺生物的技術(shù)平臺可為創(chuàng)新藥企構(gòu)建“抗體-藥物偶聯(lián)體系”提供更多可行方案：先通過工藝開發(fā)與優(yōu)化來驗(yàn)證分子設(shè)計(jì)的可行性，再通過payload、linker與抗體的多維度組合，實(shí)現(xiàn)預(yù)期的生物學(xué)功能。

而定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，正是實(shí)現(xiàn)這一核心價(jià)值的關(guān)鍵支撐。

02

安全性改良技術(shù)儲備豐富

在定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)之外，其他的改良策略也在吸引研究人員的關(guān)注。

1）雙抗ADC的開發(fā)策略已經(jīng)得到驗(yàn)證

雙抗ADC的核心邏輯是通過同時(shí)靶向兩個(gè)抗原或同一抗原的兩個(gè)表位，提升腫瘤選擇性，減少對單陽性正常組織的誤傷，從而提升安全性。這個(gè)邏輯也非常容易理解：既然一把鎖容易誤開，那就增加一把鎖來雙重校驗(yàn)。

雙抗ADC開發(fā)策略對安全性的提升已經(jīng)在臨床上得到了證實(shí)。百利天恒的BL-B01D1作為靶向EGFR/HER3的雙抗ADC藥物，是全球首個(gè)公布Ⅲ期研究結(jié)果的雙抗ADC。BL-B01D1雙抗設(shè)計(jì)思路展現(xiàn)出了獨(dú)特且可控的安全性特征：其最突出的優(yōu)勢是在同類ADC藥物中較低的間質(zhì)性肺炎（ILD）發(fā)生率。

ILD是ADC藥物研發(fā)中備受關(guān)注的嚴(yán)重毒性事件。BL-B01D1的臨床研究中，僅報(bào)告了0.6% 的ILD發(fā)生率，且均為1級。作為參考，其他一些ADC的ILD發(fā)生率要高得多。例如，恩美曲妥珠單抗報(bào)告的ILD發(fā)生率為9.49%；而德曲妥珠單抗更高，達(dá)到68.43%。因此，BL-B01D1在ILD方面的極低風(fēng)險(xiǎn)是其顯著的優(yōu)勢。BL-B01D1成功驗(yàn)證了雙抗ADC這一革命性技術(shù)平臺的可行性。盡管跨試驗(yàn)對比需謹(jǐn)慎，但如此懸殊的差異，依然讓業(yè)界對雙抗ADC的安全性潛力充滿期待。

2023年百利天恒的這款產(chǎn)品與BMS達(dá)成高達(dá)84億美元的合作，在國內(nèi)產(chǎn)品出海史上占有重要的一席之地，體現(xiàn)了其巨大的商業(yè)價(jià)值。

在雙抗ADC策略之外，對抗體的Fc端進(jìn)行工程化改造從而降低對免疫細(xì)胞的毒性以及設(shè)計(jì)親水性更好、更穩(wěn)定的linker等策略都有諸多研發(fā)人員在積極嘗試。

在李黎博士看來，這幾類都是目前比較主流的安全性改良策略。此外前藥型ADC也開始有企業(yè)涉足。

2）前藥型ADC正在積極探索

前藥型ADC的核心邏輯是在抗體上添加可被腫瘤微環(huán)境特異性切割的“掩蔽基團(tuán)”，使抗體在循環(huán)中處于“屏蔽”狀態(tài)，進(jìn)入腫瘤組織后才“解鎖”恢復(fù)活性，即在循環(huán)中的“屏蔽”狀態(tài)，腫瘤微環(huán)境中“解鎖”，在腫瘤部位發(fā)揮療效。

CytomX是掩蔽抗體領(lǐng)域的先行者之一，其與艾伯維、安斯泰來、百時(shí)美施貴寶等巨頭均有戰(zhàn)略合作。但近年來合作接連終止，CytomX已將全部資源集中于其ADC藥物Varseta-M。就在前不久，Varseta-M在結(jié)直腸癌中取得積極數(shù)據(jù)：高劑量組客觀緩解率（ORR）達(dá)到了32%，疾病控制率（DCR）達(dá)88%?，表明絕大多數(shù)患者腫瘤得到控制。Varseta-M的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.1個(gè)月?，顯著優(yōu)于當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)三線及以上單藥治療（通常PFS為2–3.7個(gè)月）?。這些數(shù)據(jù)表明Varseta-M有望成為后線mCRC的一種新治療選擇。CytomX股價(jià)當(dāng)日大漲逾44%。

目前，前藥型ADC還處于開發(fā)的早期階段，參與者較少。天演藥業(yè)利用其SAFEbody?平臺為抗體提供精確的掩蔽。該平臺已與Exelixis達(dá)成合作協(xié)議，用于開發(fā)針對Exelixis所提名靶點(diǎn)的新型掩蔽ADC。

新型掩蔽技術(shù)介紹（資料來源：動脈網(wǎng)整理）

作為一種新的技術(shù)平臺，掩蔽技術(shù)仍需持續(xù)迭代和驗(yàn)證。隨著CytomX、天演藥業(yè)等公司的領(lǐng)先產(chǎn)品進(jìn)入更后期的臨床階段，我們將看到更多關(guān)鍵的臨床數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)將驗(yàn)證掩蔽技術(shù)能否真正轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益。

03

告別單點(diǎn)突破，安全性改良“整體一盤棋”

ADC的安全性改良，目前已經(jīng)進(jìn)入了整體協(xié)同的階段。

從技術(shù)層面來看，由于定點(diǎn)偶聯(lián)能夠獲得均一DAR值的ADC，相對于傳統(tǒng)隨機(jī)偶聯(lián)的安全性更好，藥代動力學(xué)行為可預(yù)測性也更強(qiáng)。因而定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)有望成為ADC開發(fā)的“標(biāo)配”，而非差異化優(yōu)勢。

此外，隨著雙抗ADC、Fc工程化和新型連接子等改良策略的優(yōu)勢逐步被臨床驗(yàn)證，這些技術(shù)平臺將展現(xiàn)出持續(xù)的競爭力。從更長期來看，前藥型ADC如果能在多個(gè)適應(yīng)癥中驗(yàn)證其安全窗優(yōu)勢，有望為高毒性載荷ADC帶來新的解決方案。

實(shí)際應(yīng)用中，這些策略并不是此消彼長的關(guān)系，而是相互協(xié)同的。未來的創(chuàng)新ADC大概率會以定點(diǎn)偶聯(lián)為基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上疊加雙特異性、前藥型、新型連接子等差異化特性，實(shí)現(xiàn)“模塊化組合”。當(dāng)前的研發(fā)已經(jīng)體現(xiàn)出這一趨勢。

康寧杰瑞自主研發(fā)的JSKN021的IND申請今年3月剛獲得NMPA受理，這款產(chǎn)品是全球首創(chuàng)的采用雙抗雙載荷思路設(shè)計(jì)的ADC。作為一種靶向EGFR/HER3的ADC，JSKN021通過糖基定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)將兩種不同細(xì)胞毒性載荷定點(diǎn)、定量偶聯(lián)至抗體的Fc區(qū)域，因而該分子具有更高的均一性。

通過定點(diǎn)偶聯(lián)+雙抗的組合設(shè)計(jì)，JSKN021在臨床前研究中即表現(xiàn)出特有的高穩(wěn)定性與安全性。

當(dāng)然，技術(shù)的融合只是安全性改良的一個(gè)環(huán)節(jié)，更重要的是ADC整體設(shè)計(jì)理念的系統(tǒng)性。

“如果看整個(gè)行業(yè)的發(fā)展階段，ADC安全性改良已經(jīng)從過去偏經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動的優(yōu)化，進(jìn)入到現(xiàn)在更強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)工程和平臺協(xié)同的階段”，睿智醫(yī)藥馬興泉博士告訴動脈網(wǎng)。當(dāng)前，大家不再只是盯著某一個(gè)點(diǎn)做局部改良，而是在靶點(diǎn)、抗體、linker、payload、偶聯(lián)方式、分析表征、工藝開發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化之間整體去看治療窗。“這個(gè)變化非常重要，因?yàn)樗馕吨鳤DC的競爭，正在從誰做得出來，轉(zhuǎn)向誰能把療效、安全性和可開發(fā)性一起做出來。”

據(jù)馬興泉博士透露，睿智醫(yī)藥現(xiàn)有的開發(fā)體系，不是只做某一個(gè)點(diǎn)，而是把連接子設(shè)計(jì)、偶聯(lián)構(gòu)建、分析表征、體內(nèi)外評價(jià)以及早期CMC串成完整證據(jù)鏈。據(jù)悉，睿智醫(yī)藥已經(jīng)建立了新一代的CP-C2LP?技術(shù)平臺。作為一種二次元甚至多次元的毒素釋放控制模式，這一技術(shù)平臺能在保持藥效的情況下，對ADC安全性有良好的改善，還能對一些特殊的payload提升生物偶聯(lián)效率，進(jìn)而進(jìn)一步提升安全性及有效性。

由此可見，ADC的安全性改良已經(jīng)被藥企納入了整體的研發(fā)體系中，進(jìn)行通盤考慮。安全性改良已經(jīng)變成了全鏈條系統(tǒng)工程。

04

安全性是精準(zhǔn)遞送的前提

安全性改良的層層遞進(jìn)，最終指向一個(gè)樸素的事實(shí)：患者需要的不是“療效更強(qiáng)”，而是更好的治療藥物。

隨著技術(shù)的發(fā)展，偶聯(lián)藥物領(lǐng)域也在發(fā)生深刻的變革，即從一個(gè)追求極致細(xì)胞殺傷的“魔術(shù)子彈”，演變?yōu)橐粋€(gè)可編程、模塊化的精準(zhǔn)藥物遞送系統(tǒng)。

ADC最初只攜帶高毒性化療藥物以殺死快速分裂的腫瘤細(xì)胞。而現(xiàn)在，payload已擴(kuò)展到各類非細(xì)胞毒性物質(zhì)，如用于自身免疫病的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，以及可進(jìn)行基因調(diào)控的寡核苷酸等。此外，PDC、RDC等新形態(tài)也展現(xiàn)出臨床價(jià)值。偶聯(lián)藥物的多元化使得治療領(lǐng)域從腫瘤拓展至更廣闊的適應(yīng)癥，為治療自身免疫病、遺傳病等提供了可能。

但無論偶聯(lián)藥物的形態(tài)如何演變，安全性都是跨適應(yīng)癥拓展的前提。

*封面圖片來源：123rf

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