從瘤體縮小到生長發(fā)育改善：司美替尼治療NF1患兒的多維度獲益分析

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司美替尼除了抗腫瘤，還能改善矮小？這例患兒的治療給出了答案。

1型神經纖維瘤病（NF1）是一種常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率約為1/3000。該病由NF1基因突變所致，臨床主要表現為牛奶咖啡斑、神經纖維瘤、膠質瘤等。約30~60%的患者可發(fā)生叢狀神經纖維瘤（PNF），當PNF壓迫錐體時，可引起脊柱不穩(wěn)定和繼發(fā)性脊柱側彎[1]。此外，身材矮小亦是NF1患者的臨床特征，約1/3患者的身高低于遺傳靶身高[2]。

近年來，MEK抑制劑司美替尼在NF1-PNF治療中展現出良好療效，已被獲批用于伴有癥狀、無法手術的患者。除抗腫瘤效應外，MEK抑制劑對NF1患兒生長發(fā)育的影響亦值得關注。本文報道一例NF1合并多部位PNF及脊柱側彎的患兒，在司美替尼治療過程中不僅腫瘤得到有效控制，同時出現追趕性生長，以期為臨床診療提供參考[3]。

病例報告

患者男，8歲。

主訴：發(fā)現全身皮疹8年，脊柱側彎8月余。

現病史：患兒自出生后起，腰背部、腹部、臀部即可見散在分布的牛奶咖啡斑，隨著年齡增長斑塊范圍逐漸擴大，顏色加深。入院前8個月（即2023年10月），出現明顯的脊柱側彎，未行干預。

既往史及個人史：足月順產出，新生兒期有黃疸，接受藍光治療。平素體健。

家族史：父母非近親結婚，均體健，家族中否認有相似疾病病史。

查體：身高127cm（-1SD~P50），體重25kg（-2SD~-1SD），發(fā)育偏矮小。全身可見散在牛奶咖啡斑，胸腹部見兩處大小約6.0cm×10.0cm不規(guī)則牛奶咖啡斑，右側臀部內上方見一稍突出皮面，質軟，大小約4.0cm×6.0cm咖啡色包塊。脊柱向右側彎。

輔助檢查

• 實驗室檢查：血常規(guī)、甲狀腺功能、肝腎功能、心肌酶、電解質、免疫五項、腫瘤標記物、25羥基維生素D、生長激素激發(fā)試驗等結果均未見異常。

• 心臟相關檢查：心臟彩色多普勒超聲未見明顯異常。常規(guī)心電圖檢查正常。

• 頭部和脊髓磁共振平掃+增強：1、結合臨床，考慮T2-3、T5-10左側附件、L5/S1右側椎間孔叢狀神經纖維瘤，累及T6-8椎體、左側第5-10肋骨；L5/S1右側椎間孔啞鈴形神經纖維瘤不除外，建議治療后復查；2、脊柱側彎，胸段硬膜囊局部不均勻稍膨大；3、后顱窩池蛛網膜下腔局部增寬；4、右臀部皮下異常信號，叢狀神經纖維瘤？血管瘤？

• 全脊柱正側位：脊柱輕度側彎。

• 全腹磁共振：未見實質臟器異常；脊柱旁及椎間孔區(qū)域叢狀神經纖維瘤表現同上。

• 基因報告：檢測到NF1基因存在1個雜合變異，c.7524T＞G（p.Tyr2508Ter）。

診斷：1型神經纖維瘤病；叢狀神經纖維瘤；脊柱側彎。

治療與隨訪

經過廣州市婦女兒童醫(yī)療中心柳州醫(yī)院兒童神經專科多學科會診后患兒開始口服司美替尼（25mg/m2 bid）治療。11個月后隨訪患者瘤體大小得到有效控制，部分瘤體較前顯著縮小，牛奶咖啡斑范圍較前變小、顏色變淡。

圖1 脊髓磁共振平掃+增強

1A治療前；2B治療后7個月；3C治療后11個月

治療期間患兒出現身高與體重的快速增長。治療6個月時，身高增長至133cm（P50），體重增至34kg（P50～+1SD）；治療11個月時，身高達137cm（P50～+1SD），體重達35kg（P50～+1SD）。與治療前相比，治療11個月內身高累計增長10cm，體重累計增加10kg。

圖2 治療前后患兒體重身高變化

病例討論

NF1基因突變導致神經纖維蛋白功能喪失，受其負調控的RAS信號失去抑制，導致MAPK信號通路激活。該信號通路的異常激活與腫瘤微環(huán)境等機制促使NF1腫瘤發(fā)生，同時影響多系統(tǒng)發(fā)育[4]。本例患兒臨床表現典型，基因檢測證實NF1基因變異，影像學提示多部位PNF，符合NF1-PNF診斷標準。

司美替尼作為一種MEK抑制劑，通過阻斷RAS/MAPK通路下游信號傳導，在NF1-PNF中顯示出抗腫瘤活性。SPRINT系列研究證實，司美替尼可使PNF體積縮小，并改善患兒疼痛、功能障礙及生活質量[5]。本例患兒經11個月治療后，影像學示瘤體明顯縮小，牛奶咖啡斑范圍減少、顏色變淡，脊柱側彎未見進展，進一步驗證了司美替尼在真實世界中的有效性。

本例患兒治療前生長發(fā)育水平處于同齡人群偏矮小范圍，符合NF1合并身材矮小的臨床特征。據文獻報道，約13%～33%的NF1患兒存在身材矮小[6]，其機制復雜，主要包括RAS通路過度活化對生長板軟骨細胞增殖的抑制作用，以及下丘腦-垂體-生長激素軸功能異常等[7]。一項回顧性研究對62例經基因確診的NF1患者進行分析顯示，內分泌相關疾病的總患病率為19.4%，其中身材矮小最為常見，占8.06%，散發(fā)性突變（58.3%）占比較高，且大多數攜帶致病性變異[7]。本例患兒為8歲男性，與該研究中短身材的人群特征一致，且其治療前生長激素激發(fā)試驗正常，提示矮小可能更多與RAS通路異常有關，而非經典生長激素缺乏。

在司美替尼治療期間，本例患兒出現追趕性生長，提示MEK抑制可能通過調控RAS/MAPK通路，解除對骨骼生長的抑制，從而促進NF1患兒的線性生長。與重組人生長激素（rhGH）治療不同，司美替尼靶向細胞內信號通路，理論上不直接激活生長激素受體，但其對全身性信號網絡的調節(jié)可能間接改善生長軸功能，且避免了rhGH在NF1患者中潛在的腫瘤進展風險[8]。

韓國Ⅱ期研究為此現象提供了支持，對于入組時處于青春期前的患者，與入組前相比，其身高標準差評分在整個司美替尼治療期間逐漸增加，生長速度從（5.8±1.3）cm/年顯著加快至（8.2±1.5）cm/年（P<0.05）[9]。本例患兒的臨床經過與上述研究結果相呼應，進一步提示MEK抑制劑在抗腫瘤的同時可能為合并矮小的NF1患兒帶來改善生長的附加獲益。

專家總結

本例8歲NF1合并多部位PNF及脊柱側彎患兒在接受司美替尼治療11個月后，不僅腫瘤得到有效控制，同時出現了追趕性生長。這一臨床現象具有重要啟示：MEK抑制劑通過阻斷RAS/MAPK通路過度活化，在抑制腫瘤的同時，可能解除該通路對骨骼生長的抑制，從而直接促進線性生長。本病例與韓國Ⅱ期研究結果相互印證，表明司美替尼在NF1患兒中除抗腫瘤，改善癥狀外，還具有改善生長發(fā)育的潛在獲益，值得臨床進一步關注。

專家簡介

黃曉利 教授

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心柳州醫(yī)院

• 博士、主任醫(yī)師

• 兒童神經專科主任兼教學科副科長，兒科研究所副所長（兼）
  

• 美國麻省大學醫(yī)學院訪問學者
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會循證循證醫(yī)學專委會兒科循證學組委員
  

• 中國抗癲癇協(xié)會青年委員會委員
  

• 中國抗癲癇協(xié)會生酮專業(yè)委員會委員
  

• 中國罕見病聯(lián)盟神經纖維瘤病專業(yè)委員會委員
  

• 福棠兒童神經內科專業(yè)委員會委員
  

• 廣西婦幼保健協(xié)會兒童神經分會副主任委員
  

• 廣西醫(yī)師協(xié)會兒科分會委員
  

• 廣西醫(yī)學會罕見病分會委會
  

• 廣西醫(yī)師協(xié)會醫(yī)學模擬教育分會常務委員
  

• 柳州市醫(yī)學會罕見病分會主任委員
  

• 柳州市預防醫(yī)學會神經免疫疾病防治專業(yè)委員會副主任委員
  

• 柳州市預防醫(yī)學會疑難罕見病專業(yè)委員會副主任委員
  

• 擅長神經系統(tǒng)感染、癲癇、急/慢性肢體運動障礙、神經免疫病、神經遺傳病、發(fā)育障礙、抽動障礙等的診治。

專家簡介

蘇浩 教授

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心柳州醫(yī)院

住院醫(yī)師，2018年畢業(yè)于廣西醫(yī)科大學臨床醫(yī)學專業(yè)，畢業(yè)后從事兒童神經專科多年，擅長兒童神經專科常見疾病診治，并掌握長兒童神經電生理及無創(chuàng)顱內壓監(jiān)測等檢查。

參考文獻:

[1]中華醫(yī)學會整形外科分會神經纖維瘤病學組. 叢狀神經纖維瘤的全病程管理專家共識（2025版）[J]. 中華醫(yī)學雜志,2025,105(05)：331-345.

[2]中國罕見病聯(lián)盟Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診療協(xié)作組. Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診治指南(2023版)[J]. 罕見病研究,2023,2(2):210-230.

[3]蘇浩，黃曉利，宋京京.1型神經纖維瘤病合并矮小癥1例[DB/OL].中國臨床案例成果數據庫，2026（2026-02-13）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.cmcr20251224-05914.

[4]吳凡,姬辛娜,陳倩. 1型神經纖維瘤病發(fā)病機制及治療進展[J]. 中華兒科雜志,2023,61(8):757-760.

[5]Soucy EA, van Oppen D, Nejedly NL, Gao F, Gutmann DH, Hollander AS. Height assessments in children with neurofibromatosis type 1. J Child Neurol. 2013;28(3):303-307.

[6]Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas[J]. N Engl J Med. 2020 Apr 9;382(15):1430-1442.

[7]Alshahrani A, Abuoliat Z, Alshahrani AS, Al Balwi MA. Prevalence of Associated Endocrine Diseases in Patients with Neurofibromatosis Type 1. Avicenna J Med. 2022;12(1):16-20. Published 2022 Feb 18.

[8]Cunha KS, Barboza EP, Fonseca EC. Identification of growth hormone receptor in plexiform neurofibromas of patients with neurofibromatosis type 1. Clinics (Sao Paulo). 2008 Feb;63(1):39-42.

[9]Kim H, Yoon HM, Kim EK, et al. Safety and efficacy of selumetinib in pediatric and adult patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibroma. Neuro Oncol. 2024 Dec 5;26(12):2352-2363.

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