PLoS Pathogens| 中國農業大學團隊揭示水禽STING獨特自抑制機制：發現鴨STING的Z-shaped四聚體結構

STING是先天免疫中的關鍵樞紐分子，在宿主抗病毒感染和抗腫瘤免疫中發揮核心作用。然而，現有相關研究主要集中于哺乳動物，水禽STING的高分辨率結構及其物種特異性調控機制仍缺乏系統認識。2026年4月8日，中國農業大學動物醫學院獸醫公共衛生安全全國重點實驗室李鑫教授課題組在PLOS Pathogens在線發表研究論文“A unique Z-shaped tetramer mediates the autoinhibition of waterfowl STING”。該研究解析了鴨、牛和人STING與不同激動劑的高分辨率復合物結構，首次發現鴨STING可形成一種此前未被報道的Z-shaped四聚體自抑制裝配，并揭示了其限制STING過度激活的分子機制。該成果填補了水禽STING結構研究空白，也為理解水禽天然免疫調控提供了新的結構學依據。

摘要：

STING是天然免疫中的關鍵信號分子，在宿主抗病毒與抗腫瘤免疫中發揮核心作用。然而，目前關于STING的結構研究主要集中于哺乳動物，水禽STING的高分辨率結構及其特異性調控機制仍不清楚。本研究解析了鴨和牛STING配體結合結構域與內源性激動劑 2′3′-cGAMP的高分辨率復合物結構，以及鴨、牛和人STING與非核苷類激動劑diABZI3的復合物結構，系統比較了不同物種STING對兩類激動劑的構象響應差異。研究發現，與人和牛STING不同，鴨STING可形成一種此前未被報道的Z-shaped四聚體結構。該結構由C195-C195二硫鍵及多組極性相互作用共同穩定，并作為一種鴨源特異性的自抑制裝配狀態限制STING信號激活。進一步功能實驗表明，破壞這一界面可顯著增強STING下游信號轉導。該研究拓展了STING寡聚化裝配的結構圖譜，填補了鴨STING結構研究空白，并為理解水禽STING的物種特異性調控機制提供了新的理論框架。

研究亮點：

1. 研究解析了鴨、牛STING與2′3′-cGAMP的復合物結構，以及鴨、牛、人 STING與 diABZI3的復合物結構，系統比較了不同物種STING對內源性和非核苷類激動劑的構象響應差異（圖1）。

圖1. 2′3′-cGAMP和diABZI3與STING LBD復合物的比較

2. 研究鑒定到一種此前未被報道的 Z-shaped 四聚體裝配方式。這一結構不同于已知的 STING 激活態 side-by-side 聚合構象，也不同于 apo-STING 的 head-to-head 自抑制裝配。非還原 SDS-PAGE 和突變分析表明，C195S 可完全消除鴨 STING 的四聚體條帶，提示 C195-C195 二硫鍵是該結構形成的核心基礎（圖2）。

圖2. 鴨STING的獨特四聚體裝配方式

3. 破壞四聚體界面后，鴨STING的IFN-β報告基因活性、STING/TBK1/IRF3磷酸化水平以及STING puncta形成均明顯增強，說明該四聚體是鴨STING的一種功能性自抑制狀態（圖3）。

圖3. C195介導鴨STING的自抑制狀態

李鑫教授為該論文通訊作者，博士研究生趙振超、黃翔宇為共同第一作者。本研究獲得國家自然科學基金面上項目（32373020）的資助。

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1014111

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