中國第一大癌癥，診療“避坑”指南

最近我參加了「鼓5人生」肺癌關愛項目的專家對話直播，有機會和上海胸科醫院呼吸內科儲天晴教授聊了一場關于肺癌診療的「避坑指南」。從篩查的正確方式，到確診后的治療選擇，把大家最關心、最容易踩坑的地方，都問了個遍！

菠蘿：肺癌是中國的第一大癌癥，現在每年新發病例已經超過百萬了。在這一百多萬肺癌患者里，早期、中期和晚期的分布大概是怎樣的？

儲天晴教授：說實話，在五年前，我們發現的肺癌患者中，70%-80%是非小細胞肺癌，其中又有大約3/4確診時已經是晚期。但隨著醫療技術進步和體檢普及，我明顯感覺到晚期患者的比例在下降。

菠蘿：為什么肺癌常常一發現就是晚期呢？

儲天晴教授：因為我們的肺就像一大塊海綿，體積很大。一個幾毫米到1厘米的小結節長在里面，如果沒有碰到重要的血管或神經，你可能完全感覺不到任何癥狀。而且以前體檢多是胸透或普通胸片，一張平面圖像，心臟、血管后面的病變很容易被擋住。現在我們醫院自己的例子：一位氣管鏡室的主任，一直咳嗽，胸片沒發現問題，后來堅持做了CT，才發現心臟后面有一個腫瘤，那時已經相對較晚了。所以，體檢真的很重要，尤其是低劑量螺旋CT。

菠蘿：低劑量螺旋CT比胸片好在哪里？

儲天晴教授：胸片就像給人站著拍一張正面照片，是二維的，很多區域會被遮擋。而CT是讓人躺下，把肺部切成幾百張連續的橫斷面圖像，相當于把肺“片”開了看。即便是低劑量CT，也能清晰看到幾毫米結節的輪廓，發現能力比胸片時代強了很多。

菠蘿：說到肺癌，大家通常認為第一大風險因素是吸煙。但中國有個特別的現象：很多不吸煙的女性，甚至很年輕的三四十歲女性，一查就是晚期肺癌。這是怎么回事？

儲天晴教授：肺癌的具體成因至今仍未完全明確。吸煙確實是首要高危因素，但除此之外，空氣污染（如PM2.5）、二手煙、廚房油煙、職業接觸有害物質，以及遺傳因素等，都可能是綜合作用的原因。最終，是這些因素導致體內某些細胞發生突變，失控生長成腫瘤。

菠蘿：不吸煙的人得的肺癌，和吸煙者得的肺癌，是一樣的嗎？

儲天晴教授：男性患者抽煙比較容易得小細胞肺癌和鱗癌，女性患者比較容易得腺癌。腺癌病人更大的幾率可能獲得腫瘤上面的基因突變，這些基因突變是什么意思呢？相當于你的腫瘤上面帶了一個靶點，有了這個靶子以后，我有針對這個靶子的武器，我有這把槍，來打這個靶子以后，敵人就灰飛煙滅了。

最早的時候我們怎么會發現呢？曾經歷史上做研究，當時誰也不知道哪些病人吃靶向藥效果會更好，但是研究的結果就是不抽煙的亞洲女性病人吃這靶向藥效果更好。所以，是最終把這個研究做出來以后，事后分析發現這些人往往效果好的，都帶了這個基因突變，所以我們才知道發現了這個基因突變。

菠蘿：所以并不是先發現基因突變所以有了靶向藥。

儲天晴教授：是的，那時候就叫這批人是優勢人群，最終發現優勢人群是表面的，骨子里是因為他們帶了這個基因突變。

菠蘿：這個特別有意思，先從結果，后來搞明白為什么。

儲天晴教授：女性或不吸煙的患者，更多得的是腺癌；而吸煙男性則鱗癌和小細胞肺癌比例更高。腺癌患者更有可能攜帶特定的驅動基因突變，比如EGFR。這意味著腫瘤上有一個明確的靶點，我們就可以用對應的靶向藥去精準打擊。因此，對于這類患者，確診后一定要進行基因檢測。

菠蘿：EGFR突變和對應的靶向藥，確實對中國患者影響巨大。現在已經發展到三代藥了。患者經常會問：一代、二代、三代藥，到底該怎么用？您會如何推薦？

儲天晴教授：時代在進步。以前的標準模式是先用一代藥，耐藥后如果出現T790M突變，再換三代藥。但現在更推薦一線直接使用三代藥。原因有兩個：第一，先用一代藥的患者，只有約一半后續能成功用上三代藥；第二，三代藥一線使用的無進展生存期（PFS）約20個月，而一代藥約9-12個月。即使一代藥序貫三代藥，總生存期也并未顯著優于一線直接用三代藥，而且后者讓所有攜帶敏感突變的患者都能第一時間從最有效的治療中獲益。所以，我們現在更多的給病人推薦的是三代藥物，直接上三代藥物。

菠蘿：您提到三代藥的PFS平均20個月，患者常會問：這是否意味著我一年半后肯定就會耐藥？對于個體而言，這個統計數字意味著什么？

儲天晴教授：平均20個月是一個中位時間，意味著有一半患者超過20個月，另一半短于20個月。我的建議是，在正規醫院、靠譜醫生的指導下，積極配合治療、做好不良反應管理、定期規范監測，那么您有很大機會成為超過20個月的那一部分人。治療依從性和全程管理非常重要。

菠蘿：不管是20個月，還是幾年，最終還是會耐藥。以前一代藥耐藥后，大家知道大概率50%可以用三代。現在如果直接用三代耐藥了，后面有些什么樣的方案或者選擇呢？

儲天晴教授：這就要談到三代耐藥的耐藥機制了。耐藥機制主要分幾大類，一大類靶點是EGFR突變，敵人就從EGFR這條路上面想去逃，但是因為我們吃靶向藥，三代藥物把它堵死了，它去不了，它想各種辦法逃離這條路。一種情況是在EGFR上面開個側門，出現二次突變，還是在EGFR這條路上。還有一種情況就是不走EGFR了，重新搞一條路出來，比如說這條路變成c-MET路或者HER2的路，自己長出一條支路來。還有一部分病人整體來看，他本來是腺癌，把癌換了一個馬甲，變成小細胞了，總的來說敵人想盡辦法讓你管不住它，有些病人在這條路上開了自己的側門，有的找了條側路，還有的包裝一下變成另外一個癌，各種各樣的辦法都有。當然，還有一些病人至今也沒搞明白為什么耐藥。

但凡我大概知道了它是什么原因，就能想辦法解決問題，如果在EGFR上面開了一個側門，我知道這個靶點比如說C797S，那我想辦法在這個點上再加一些藥能夠一起聯合做掉。如果開了條側支，比如說c-MET，我就把c-MET也堵死，把EGFR也堵死，兩個路一起堵死，能夠回到健康的狀態。如果包裝以后變成另外一個癌，但是被我發現了，我就拿出有針對性的武器給他用藥，找到耐藥機制，再堵死。

還有一些病人不知道為什么耐藥了，針對這部分病人我們找一些相對廣譜的治療方法，對于這批人進行治療，現在我們在這部分領域也有很多的藥物。比如說用化療藥物加上抗血管生成藥物，這是傳統的。現在有新型藥物了，化療藥物加雙抗藥物的，甚至又用化療，又用抗血管，又用免疫，就是四類藥物一起用。還有一些模式用升級版的化療藥，現在很時髦的抗體偶聯藥物，就是一個抗體，一個化療藥物分子，然后把它連起來，一起去殺敵人，這是升級版的化療藥物。現在有針對Trop-2靶點的ADC，針對HER2靶點的ADC藥物，甚至針對兩個靶點的ADC藥物，靶點越來越多，力量越來越強。

所以，雙抗、ADC藥物，包括傳統化療藥物都在這個領域去殺敵，耐藥以后先別著急，醫生先搞清楚什么原因。搞得清楚的有現有的武器，搞不清楚的也有很多新型治療方法，有很多新藥臨床研究可以參加。

菠蘿：有一個大家常問的靶向藥間歇性用藥或者輪換的問題。有的患者怕用著用著就耐藥了，所以選擇吃一段時間（比如三個月）就先停一會兒，你一般推薦患者一直吃到耐藥那一天，還是可以間歇或者輪換？

儲天晴教授：我不建議間歇性用藥，從科學性上面來講，我們需要維持血藥濃度，如果吃了以后徹底停掉，血藥濃度半衰期就下來了，是在挑釁這個腫瘤，你看我過幾天打你一下，但會讓敵人越來越聰明。所以，我們要把敵人壓死，壓得不夠死的話，它非常容易反彈。在停藥過程中，身體里的血藥濃度是持續下降的。如果敵人是個雜草的話，我們要不停的割草，敵人一直在長的，要不及時割草，草長得多了再去割，有時候就會來不及割了。

菠蘿：所以至少現在是沒有數據證明間歇用藥會比連續用藥更好。

儲天晴教授：說句實話，我認為靶向藥不適合間歇用藥，也許免疫治療還可以，因為免疫治療是機制不一樣的治療方案，它是正反饋。先認識抗原，信號傳給T細胞，跑到腫瘤里面殺敵，又釋放抗原，是不停的正反饋，到一定程度達到平臺期，我們叫做拖尾效應，這個時候免疫治療間斷的時間長一點，這倒是可以的，因為免疫有記憶細胞，它來我這個循環激發了，但是靶向治療不是這樣的機制。所以，靶向治療我不建議這樣吃。

菠蘿：您正好提到免疫藥物，因為現在PD-1是大家特別關注的，大家想干的事，這個靶向藥特別好，既然倆都很好，我干脆一起唄，打打免疫再用點靶向藥行不行？

儲天晴教授：您說的這個問題所有科學家都想到過，靶向藥很厲害，免疫治療也很厲害，那一起用唄，做過很多研究都失敗了。為什么呢？腫瘤如果是個EGFR或者ALK陽性的，還沒有經過治療的腫瘤的話，實際上它是免疫荒漠型的，它和免疫的微環境是有點相斥的，用免疫治療是不友好的。曾經我們做過臨床研究，有很多病人試用這種方法，發現是增加毒性，不增加療效。但是靶向藥治療以后有可能用免疫治療，因為一直抑制癌細胞以后，敵人一直在不停的反抗當中，等到耐藥這一天，免疫微環境慢慢發生改變，這個時候活檢發現T淋巴細胞浸潤也多了，PD-L1表達也高了，這個時候耐藥以后免疫治療，要比一開始用好很多。

菠蘿：我們再聊一點免疫藥物，因為免疫PD-1大家都在用，不管是PD-1還是PD-1加化療，這個耐藥以后現在是什么思路呢？

儲天晴教授：克服免疫耐藥現在都還沒有一個官方的研究是成功的。雖然說我們有各種各樣的文獻，說某一個機制跟免疫耐藥有關系。但是，沒有找到針對這些靶點的藥物。另外這一個機制也不能代表所有的病人的免疫耐藥。因為免疫機制非常復雜，牽扯的靶點也很多，信號通路也很多。

目前，還沒有一個普適性的方法來克服免疫耐藥，還有待于未來新型的藥物。比如說未來的ADC藥物行不行？因為ADC藥物現在只是化療藥物升級，但是未來ADC藥物可能能接兩個、三個單抗或者多抗的藥物，現在雙抗似乎不行，但是四抗、五抗呢？也許力量更強了就可以了呢？還有一大類治療方法，就是大家可能不是太了解的細胞免疫治療，比如CAR-T細胞，腫瘤浸潤的T淋巴細胞（TIL）等等，它的機制是把身體里干活的、殺敵的T細胞拿出來，進行培養加工好以后，甚至加上武器，再運回身體里去殺敵。在血液腫瘤里面非常成功，但是在實體腫瘤里面，它剛剛起步。因為實體腫瘤和血液腫瘤不一樣，血液因為就是液體，腫瘤細胞在均質環境里面，很均勻跑到全身去，比較容易殺敵，但腫瘤是實體的，實體腫瘤里面有很多的基質纖維，各種各樣的拖累，就像一個網格一樣，T細胞就不能自由的動來動去去殺到靶點上去。另外這塊地方免疫細胞識別的腫瘤抗原也是不均質的。還有PD-L1的高表達，這些也讓T細胞不干活。所以T細胞進去以后很快就被耗竭掉，或者不能自由運動，達不到很好殺傷作用。

因此，實體瘤的CAR-T細胞治療現在還是比較難，但是已經做很多臨床研究。我們上海胸科醫院在這方面非常前沿，我們是全上海第一家做肺癌細胞免疫治療的機構。我們肺癌已經立項九項，有兩個CAR-T細胞研究，還有三個腫瘤浸潤T細胞，包括我們核酸藥物，未來還會有更新的藥物，叫核素藥，通過靶點配比以后放射性的殺傷腫瘤，我們在加緊建設核素病房，我們要保持先進，選擇一些完全機制不同的最新的藥物，能夠克服免疫耐藥，希望這些機制完全不一樣的藥物能起一個顛覆作用，解決傳統藥物很難克服的免疫耐藥問題。

菠蘿：除了EGFR和ALK，肺癌患者如果要做基因檢測，還有哪些基因是您推薦必須檢測的？

儲天晴教授：現在比以前多很多，因為以前的時代這些靶點檢測出來也沒有藥，現在這些靶點檢測出來是有藥了。所以，就特別重要了，除了EGFR和ALK以外，有些很重要的，ROS1、RET、MET，甚至我們現在還做NTRK、HER2、KRAS，這些都是必檢測的，因為漏掉一個，可能就漏掉非常重要的生存希望。

我舉兩個例子，我有兩個病人，都是很早的時代做的基因檢測，沒有發現有用的突變。在我這邊治療了很多年以后，病入膏肓了，我也是很舍不得他們，我說唯一的希望我給你再做一次基因檢測。在他們非常艱難的情況下，連去做穿刺都很困難的情況下硬去了，身體太差了，但是很遺憾我救回來一個，另外一個沒救回來。有一個阿姨，她檢測出來以后ROS1陽性，這個病人后來死而復生了。但另一個病人在等基因報告出來之前就不行了，最后出來是ALK陽性，我真的覺得特別可惜，因為他曾經做過基因檢測，那會兒沒有發現ALK陽性，可能是既往檢測手段的關系，現在檢測技術提高了。現在有很多的病人，如果我發現在很多年前做的基因檢測，我一定要給他再重新做一個基因檢測。

菠蘿：是不是尤其那些不抽煙的女性？

儲天晴教授：對的，還有不抽煙的男性一定要試一試，那些少見的靶點既往可能沒有覆蓋到。還有一個靶點就是我最近發現特別重要，就是c-MET的過表達，不一定是基因變化，而是蛋白層面過表達也非常重要。現在有很多耐藥病人，如果只是做一個MET擴增的話發生的概率還是低的，因為這是基因層面的，但是花幾百塊錢就可以檢測c-MET蛋白是不是過表達，有很多很嚴重耐藥的病人，短期內發展非常快，我就跟下屬說，趕快做一個c-MET，加做一個，我懷疑他c-MET過表達。已經好幾次成功了，就是c-MET過表達3+水平，但是不一定擴增，蛋白層面3+的過表達以后會發現這個病人進展特別快，但給他用c-MET靶向藥也可能起死回生，有些地方的醫院可能想不到。有些檢測它簡單也不貴的，但是可能救病人一命。

菠蘿：我真的是聽到一些這種故事。確實，除了基因檢測，蛋白水平的檢測也是很重要的。另外，有些突變，比如ROS1，HER2比例很低，但最近也有新藥突破的，也包括EGFR罕見突變。以前有人跟我說，為什么我的肺癌沒有發現基因突變，我說其實并不是沒有突變，只是檢測的那幾個靶點沒有。現在值得檢測的靶點多了，真的是一年變一個，每年都有新藥上市，這個列表已經越來越長。

儲天晴教授：對，以前我們只是給腺癌病人做檢測，現在鱗癌病人耐藥以后找我的時候，我都會問一下今年做了嗎？他說我不是鱗癌嗎？鱗癌病人也可能出現這樣的靶點，如果我這里正好有免費的臨床研究，我就可以救你了，所以你把這個報告再去找一找，可能就多個機會。包括小細胞肺癌現在也有很多新藥。

菠蘿：因為您是內科醫生，有很多肺癌的病人，發現結節或者影像先去看外科，現在各個醫院都在討論多學科會診，尤其肺癌這么重要的疾病是先用藥、先手術還是先放療很復雜的，這件事是不是您會推薦患者還是要去一個有多學科會診的中心來做這樣的判斷？

儲天晴教授：特別是某一部分的肺癌患者，比如說3期肺癌或者局限期小細胞肺癌，這些往往這種疾病需要多學科參與。遇到3期患者，是直接能夠手術還是通過新輔助治療，或者通過放療誘導？

菠蘿：先給大家介紹一下什么叫新輔助？

儲天晴教授：所謂新輔助就是在手術之前用的治療方案叫新輔助。以前我們3期病人去開刀也很勉強，很多病人開下來很多淋巴結轉移，效果不好。通過新輔助治療以后，腫瘤可以變小，或者降期，這個時候再去手術，效果會更好，而且有可能把不能開刀成為能開刀。對應的，手術后叫輔助治療。

以前我們是用化療來做新輔助的。100個人里面可能有5個病人通過化療以后，腫瘤里面沒有癌細胞了，這叫pCR率（完全病理緩解率），P就是病理學上的Pathological，C就是Complete完全沒有，R就是Response。現在用免疫+化療，三個療程左右，做完以后開刀，開下來以后可以有30%的病人切下來發現沒有癌細胞，也就是把pCR率從5%提高到了30%。這些患者的預后好非常多。

菠蘿：提高了很多。所以這些患者都特別適合多學科會診。

儲天晴教授：對。現在我開不了刀，你先去新輔助一下，新輔助完了再看一看，有的時候新輔助完了，這個病人還是不能手術，怎么辦呢？那放療還可以參與，類似這樣的情況很多。因為這個問題，胸科醫院特意建了整合病房，這個病房里收的病人就是3期肺癌這種需要多方合作的。這個病房里面病人的主治醫生不是一個，而是好多個，有放療科主任，有內科主任，也有外科主任，我們有的時候是一起去查房的，對于這個病人來講，我們都是他的醫生。有的人這樣反而很緊張，說是不是就沒一個人管我了？不是的，是更多的人管你。

菠蘿：有一個最近新的概念叫MRD（微小殘留病灶），這是一種通過血液檢測來判斷體內有無腫瘤殘留的指標。現在MRD在肺癌上的應用到了什么階段？您會推薦患者使用嗎？

儲天晴教授：MRD，確實就是我們說的微小殘留病灶。它指的是在患者經過手術或其他治療后，我們試圖通過檢測血液里面的特定指標來了解體內是否還有殘存的、少量的癌細胞。

打個比方：假設你身體里最初的腫瘤像一個池塘里有很多”壞魚”（癌細胞）。手術相當于把池塘里大部分壞魚撈走了，但可能還會剩下幾條，我們想知道到底還剩多少。理想的MRD檢測，應該是直接看體內殘留多少癌細胞，就像去“釣魚”，一條一條數清楚還剩幾條。但實際上，目前的技術是去捕捉這些魚發出的特定“信號”，也就是檢測血液中源自腫瘤的特定基因突變。

所以，它有一定的局限性。為了不漏掉任何一種”壞魚”，我們需要盡可能多地覆蓋所有可能”魚種”發出的信號，也就是檢測更多種類的基因突變。從原理上講，如果我們能覆蓋所有相關的腫瘤突變，理論上就能反映體內癌細胞的殘留情況。

但MRD技術上的挑戰很大，目前還沒有哪家公司的MRD檢測平臺被國家權威部門正式認證為成熟、可靠的臨床應用標準。

也許有一天，某個非常可靠、預測準確性很高的MRD檢測產品會通過嚴格的評估和認證，正式用于臨床來幫助患者。但就現階段而言，它主要還是應用于科學研究，為臨床決策提供參考信息，尚不作為常規的、標準化的臨床推薦檢測項目。

菠蘿：您作為內科醫生，剛入行時恐怕想不到，肺癌治療會發展到今天的局面。

儲天晴教授：剛入行時確實特別沒有成就感，日子也有些枯燥乏味。說實話，如果是一個不求上進的醫生，那種節奏反倒好過。病人來化療，住院，幾周后復查CT，效果不好也就那樣，然后換下一個病人。新藥很少，知識更新也很慢。但如果你是一個求上進的人，就會感到煎熬。

但后面就發展很快了。我記得我晉升正高職稱時，所在的呼吸科要考核哮喘、慢阻肺、肺癌等所有疾病的知識。我一位在另一家醫院呼吸科的同學，當時打電話跟我訴苦，說：”你們肺癌這些年的知識進展，加起來比我需要掌握的所有其他呼吸疾病的進展還要多得多！”這從一個側面反映出，肺癌內科治療這些年的變化是多么巨大和迅速。

菠蘿：最后一個問題作為結束，對剛剛診斷的患者或者家屬，覺得非常擔心的，您會給他們說點什么呢？

儲天晴教授：剛診斷的時候真的特別焦慮，我特別理解。但是，首先肺癌并不是真的馬上就要命的一個疾病，我一般先讓他放寬心，這個病我們是有的治的。另外，下一步先搞清楚它是什么病，是不是癌，這是首先第一步。第二是什么癌，第三這個癌是什么樣的治療，第四步還要知道這個癌的范圍怎么樣，把這些問題搞清楚以后，我們會給你一個很好的治療方案。另外，現在藥物手段特別多，不僅僅是藥物，還有局部治療手段，手術、放療都有。所以，很多的醫生都會為他想辦法。因此，我是覺得不用太焦慮，把你的煩惱交給一個靠譜的醫生，靠譜的醫院，我們一起共同來解決問題比較重要。

如果有的患者還是不明白的，歡迎到我們的門診來進行當面的交流，或者我們胸科醫院還有互聯網醫院，都是可以交流的，希望所有患者朋友們能夠度過生命難關，能夠越走越遠，我們最近一直在做肺癌患者的長生存紀念活動，名字叫時光的回禮，我相信時光會給你的付出回禮的，我們一起努力！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。