打破傳統(tǒng)觀點(diǎn)！《科學(xué)》研究找到癌細(xì)胞難“殺”的關(guān)鍵原因

每一天，細(xì)胞中的DNA都可能遭受意外的損傷。幸運(yùn)的是，細(xì)胞擁有一套精密的“修復(fù)系統(tǒng)”，其中同源重組是最重要的修復(fù)機(jī)制之一。而B(niǎo)RCA2和RAD51是該機(jī)制中至關(guān)重要的兩個(gè)蛋白分子。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，BRCA2的主要功能是促進(jìn)RAD51在DNA斷裂處的組裝與穩(wěn)定，后者可以啟動(dòng)DNA修復(fù)程序。當(dāng)BRCA2功能缺失時(shí)，RAD51無(wú)法被有效地招募和裝載到單鏈DNA上，導(dǎo)致同源重組修復(fù)失敗。臨床研究數(shù)據(jù)也顯示，在攜帶

BRCA2

然而，也有研究意外發(fā)現(xiàn)，BRCA2缺陷的癌細(xì)胞有時(shí)能夠恢復(fù)同源重組機(jī)制，但具體它是怎樣實(shí)現(xiàn)的仍是一個(gè)謎。

最近，《科學(xué)》雜志一項(xiàng)研究成功揭開(kāi)了其中的秘密：BRCA2缺失的癌細(xì)胞中，同源重組缺陷并非完全源于RAD51的裝載失敗，而還可能是已裝載的RAD51被過(guò)度移除導(dǎo)致的。這一過(guò)程與一個(gè)名為FIGNL1的蛋白有關(guān)，而正是這個(gè)蛋白讓癌細(xì)胞重新獲得同源重組修復(fù)能力有了可能性。

根據(jù)論文，F(xiàn)IGNL1具有“分子馬達(dá)”功能，能利用ATP水解產(chǎn)生的能量將其他蛋白從DNA上移除。此前已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IGNL1在減數(shù)分裂中有調(diào)控RAD51的作用，但在同源重組中的作用尚不明確。

為此，研究者嘗試在人類和小鼠的BRCA2缺陷細(xì)胞中敲除了

FIGNL1

更令人驚訝的是，在通常情況下無(wú)法存活的BRCA2缺陷型小鼠胚胎干細(xì)胞中，同時(shí)敲除

FIGNL1

作者指出，同源重組修復(fù)并非過(guò)去認(rèn)為的只是兩個(gè)蛋白的“游戲”，實(shí)際上有三個(gè)參與者： BRCA2幫助RAD51與DNA結(jié)合，而FIGNL1則負(fù)責(zé)移除RAD51。它們共同調(diào)整修復(fù)DNA損傷所需的RAD51數(shù)量。

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

除此之外，新研究還分析了FIGNL1的調(diào)控機(jī)制。FIGNL1會(huì)以六聚體形式發(fā)揮作用，并具備一個(gè)特異性的RAD51結(jié)合結(jié)構(gòu)域。作為一種ATP酶，F(xiàn)IGNL1利用ATP水解產(chǎn)生的能量，主動(dòng)地將RAD51從單鏈DNA上解離下來(lái)，從而瓦解其功能性的核蛋白絲結(jié)構(gòu)。

BRCA2的存在能夠?qū)笷IGNL1的活性，保護(hù)RAD51絲狀結(jié)構(gòu)的完整性，確保修復(fù)順利進(jìn)行。而在BRCA2缺失的情況下，F(xiàn)IGNL1的活性失去制約，導(dǎo)致RAD51過(guò)多地從修復(fù)位點(diǎn)脫落。

圖片來(lái)源：123RF

這項(xiàng)研究除了發(fā)現(xiàn)全新的同源重組修復(fù)機(jī)制，還揭示了BRCA2突變腫瘤治療耐藥的可能原因。例如，常規(guī)用于治療此類腫瘤的PARP抑制劑可以阻斷另一條關(guān)鍵的DNA單鏈損傷修復(fù)通路。因此，按此前的理論來(lái)說(shuō)，腫瘤原本丟失了BRCA2的雙鏈修復(fù)能力，藥物又抑制了單鏈修復(fù)機(jī)制，腫瘤會(huì)很快死亡。

但實(shí)際上，PARP抑制劑的治療在一段時(shí)間后就會(huì)出現(xiàn)耐藥。而新研究的發(fā)現(xiàn)提示，BRCA2缺陷的腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)主動(dòng)抑制FIGNL1的功能，來(lái)彌補(bǔ)BRCA2缺失的影響，從而恢復(fù)同源重組修復(fù)能力。所以，即使PARP抑制劑破壞了單鏈修復(fù)功能，腫瘤仍然可以存活。

這一發(fā)現(xiàn)也有望推動(dòng)更精準(zhǔn)的腫瘤治療策略，例如通過(guò)聯(lián)合靶向PARP和FIGNL1兩個(gè)分子來(lái)徹底破壞癌細(xì)胞的DNA修復(fù)機(jī)制，確保腫瘤能被徹底清除。

參考資料：

[1] FIGNL1 inhibits homologous recombination in BRCA2 deficient cells by dissociating RAD51 filaments. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adt1210

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