直面“癌王”：一場持續(xù)四十年的戰(zhàn)爭，終于打破魔咒？

Brian Wolpin在ASCO年會分享。圖源:ASCO

撰文｜袁端端?

芝加哥，2026年5月31日。美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會的主會場里，9000多位癌癥研究者和臨床醫(yī)生正盯著大屏幕上的一張生存曲線。

臺上，美國丹娜法伯癌癥研究所胰腺癌研究中心主任布萊恩·沃爾平（Brian·Wolpin）教授正在公布一項(xiàng)胰腺癌臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

對于晚期胰腺癌患者而言，時(shí)間往往是以月來計(jì)算的。過去幾十年里，即便接受最先進(jìn)的治療，多數(shù)患者的生存時(shí)間也不過半年。每多活一個(gè)月，都意味著一次來之不易的科學(xué)進(jìn)步。

這一次，情況有些不同。

接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，中位生存時(shí)間約為6.7個(gè)月；接受新藥治療的患者，中位生存時(shí)間達(dá)到13.2個(gè)月。換句話說，在這項(xiàng)研究中，一名普通患者的生存時(shí)間幾乎翻了一倍。

更重要的是，在整個(gè)治療過程中，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了約60%。

試驗(yàn)結(jié)果中的總生存期數(shù)據(jù)

會場里先是短暫的安靜。

隨后，掌聲響起。

先是幾個(gè)人站了起來，然后是一排，又一排。幾秒鐘內(nèi)，整個(gè)會場9000多位腫瘤學(xué)家紛紛起立致意。歡呼聲、口哨聲和喝彩聲持續(xù)了整整42秒。長到連布萊恩本人都有些意外。他停頓片刻，打趣道：

“這段可沒算在我的報(bào)告時(shí)間里。”

對于向來克制的腫瘤學(xué)界來說，這樣的場景極為罕見。

全場超9000位腫瘤學(xué)家起立鼓掌。圖源:ASCO視頻

因?yàn)榕_下的許多人都知道，他們等待這一刻已經(jīng)等了四十年。

胰腺癌被認(rèn)為是預(yù)后最差的實(shí)體腫瘤之一，也有人稱其為“癌王”。中國國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，其5年生存率長期徘徊在7%至9%左右；即便在美國，根據(jù)美國癌癥協(xié)會（ACS）2026年最新統(tǒng)計(jì)，胰腺癌總體5年相對生存率也僅約13%，而對于已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，這一數(shù)字僅為3%。

過去幾十年里，從化療到靶向治療，從免疫治療到各種聯(lián)合方案，無數(shù)曾被寄予厚望的新藥最終折戟沉沙。對于晚期胰腺癌患者來說，能夠?qū)⒅形簧嫫谘娱L幾個(gè)月，已經(jīng)足以成為改變臨床實(shí)踐的重要進(jìn)展。

而引發(fā)這一切的，是一枚小小的靶向藥。它瞄準(zhǔn)的，則是癌癥研究史上最著名、也最頑固的靶點(diǎn)之一：KRAS。

不可成藥

1982年，一個(gè)后來被證明將深刻改變癌癥研究進(jìn)程的基因進(jìn)入了科學(xué)家的視野。

當(dāng)時(shí)，美國國立癌癥研究所（NCI）的Mariano Barbacid團(tuán)隊(duì)，以及麻省理工學(xué)院Robert Weinberg等多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)幾乎同時(shí)報(bào)道，在人類腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了攜帶特定點(diǎn)突變的RAS基因。這是人類歷史上首次確認(rèn)：單個(gè)基因的微小改變，就足以驅(qū)動正常細(xì)胞發(fā)生癌變，并推動癌癥研究進(jìn)入分子生物學(xué)時(shí)代。

其中最重要的一員，后來被命名為KRAS。

隨后的研究不斷揭示它的重要性。1990年代以后，隨著腫瘤基因測序技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)KRAS突變廣泛存在于多種實(shí)體腫瘤之中。在胰腺導(dǎo)管腺癌中，KRAS突變率超過90%；在結(jié)直腸癌中約為40%；在肺腺癌中約為25%至30%。

2000年代初，約翰斯·霍普金斯大學(xué)病理學(xué)家Ralph Hruban及其同事通過對胰腺癌前病變（PanIN）的系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，KRAS突變在癌前階段便已經(jīng)出現(xiàn)，是推動胰腺癌發(fā)生最早、也是最關(guān)鍵的分子事件之一。

如果把細(xì)胞比作一輛汽車，KRAS就像是控制動力輸出的油門。

正常情況下，它會根據(jù)外界信號短暫開啟，然后迅速關(guān)閉；而發(fā)生致癌突變后，它則像被卡死在“加速”狀態(tài)，持續(xù)不斷地向細(xì)胞發(fā)出生長信號。

找到了罪魁禍?zhǔn)祝茖W(xué)家的目標(biāo)便是想盡辦法攻克它。然而，他們很快發(fā)現(xiàn)，自己面對的可能是癌癥研究史上最難對付的靶點(diǎn)之一。

1990年代末，科學(xué)家們把目光從幕后的“基因圖紙”轉(zhuǎn)向真正發(fā)揮作用的臺前的蛋白質(zhì)機(jī)器，之后逐步解析出KRAS蛋白的三維結(jié)構(gòu)。

結(jié)果令人沮喪。

這個(gè)被無數(shù)人寄予厚望的靶點(diǎn)，看起來幾乎無懈可擊——它的表面異常平滑，缺乏適合小分子藥物結(jié)合的凹槽或結(jié)構(gòu)空間，藥物很難穩(wěn)定附著。許多研究者因此把它形容成一個(gè)“涂滿油的球（greasy ball）”，或者一個(gè)“沒有孔的保齡球（bowling ball without holes）”。

更麻煩的是，KRAS的活性依賴于一種名為鳥苷三磷酸（GTP）的小分子。而GTP就像啟動KRAS這個(gè)“分子開關(guān)”的鑰匙：當(dāng)KRAS與GTP結(jié)合時(shí)，細(xì)胞生長信號被打開。由于KRAS與GTP結(jié)合極為牢固，而細(xì)胞內(nèi)又存在大量GTP。即使設(shè)計(jì)出能夠結(jié)合KRAS的藥物，也幾乎不可能在體內(nèi)與GTP競爭。

許多藥物化學(xué)家后來回憶，當(dāng)他們第一次看到KRAS結(jié)構(gòu)時(shí)，幾乎立刻得出了同一個(gè)結(jié)論：這里沒有地方可以下手。

此后的二十多年里，無數(shù)研究團(tuán)隊(duì)和大型藥企投入數(shù)十億美元試圖攻克KRAS。研究者嘗試過阻斷KRAS定位到細(xì)胞膜、抑制其下游RAF-MEK-ERK信號通路、干擾蛋白翻譯后修飾過程，甚至直接開發(fā)KRAS抑制劑。

然而，這些努力要么療效有限，要么因毒性問題難以持續(xù)推進(jìn)，始終未能從根本上解決KRAS驅(qū)動腫瘤的問題。

到了2000年代末，“KRAS is undruggable（KRAS不可成藥）”已經(jīng)成為腫瘤學(xué)界廣為流傳的一句話，或者說“魔咒”。

許多人開始相信，人類或許永遠(yuǎn)無法制造出能夠精準(zhǔn)擊中KRAS的藥物。

挑戰(zhàn)不可能

進(jìn)入21世紀(jì)后，KRAS仍然是癌癥藥物研發(fā)中最令人沮喪的靶點(diǎn)之一。

人們已經(jīng)知道它頻繁出現(xiàn)在胰腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤中，是極為重要的藥物靶點(diǎn)。但知道靶點(diǎn)在哪里，一切只是開始。

真正的轉(zhuǎn)折發(fā)生在2013年。

那一年，加州大學(xué)舊金山分校化學(xué)生物學(xué)家Kevan Shokat團(tuán)隊(duì)在《Nature》發(fā)表了一篇后來被認(rèn)為改變KRAS研究歷史的論文。

Shokat團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一類能夠結(jié)合KRAS G12C突變蛋白的小分子化合物。它們并不是像傳統(tǒng)藥物那樣直接與細(xì)胞內(nèi)大量存在的GTP競爭，而是利用G12C突變中特有的半胱氨酸殘基，與KRAS形成共價(jià)結(jié)合。

更重要的是，這些化合物結(jié)合的位置此前并不被認(rèn)為是一個(gè)可利用的藥物位點(diǎn)。

研究顯示，它們能夠結(jié)合在KRAS蛋白一個(gè)被稱為switch-II pocket的區(qū)域，改變KRAS與核苷酸的相互作用，并干擾其下游信號傳導(dǎo)。

這篇論文的出現(xiàn)改變了整個(gè)領(lǐng)域的判斷，“不可成藥”的困局被打破了。

隨后幾年里，多家生物技術(shù)公司和跨國藥企相繼進(jìn)入KRAS賽道。其中進(jìn)展最快的是美國公司安進(jìn)（Amgen）和生物技術(shù)公司Mirati Therapeutics。

2021年5月，Amgen的sotorasib獲得美國FDA加速批準(zhǔn)，用于既往接受過治療的KRAS G12C突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者。這是全球首個(gè)獲批的KRAS靶向藥。次年，Mirati開發(fā)的adagrasib也獲FDA批準(zhǔn)。隨后，這類藥物又繼續(xù)向結(jié)直腸癌等適應(yīng)證擴(kuò)展。

從1982年首次發(fā)現(xiàn)KRAS致癌突變，到第一款KRAS靶向藥獲批，持續(xù)了近40年。四十年來第一次，KRAS不再只是實(shí)驗(yàn)室中的“圣杯靶點(diǎn)”，而成為真正可以進(jìn)入臨床的治療新藥。

但對于胰腺癌來說，這只是第一步。

盡管超過90%的胰腺癌患者攜帶致癌性KRAS突變，但G12C的成功并沒有解決胰腺癌的核心問題。在胰腺導(dǎo)管腺癌中，絕大多數(shù)患者攜帶的是G12D、G12V和G12R等其他KRAS突變類型。換句話說，絕大多數(shù)胰腺癌患者仍無法從第一代KRAS抑制劑中獲益。

這也解釋了為什么后來Revolution Medicines等公司選擇了另一條路線。

突破時(shí)刻

與安進(jìn)和Mirati聚焦KRAS G12C突變不同，2014年成立的Revolution Medicines從創(chuàng)立之初便將目光投向更廣泛的RAS驅(qū)動腫瘤。

過去十余年間，他們持續(xù)圍繞RAS信號通路開展研發(fā)，逐步建立起一系列被稱為RAS(ON)抑制劑的候選藥物。與第一代KRAS抑制劑主要針對特定突變不同，此類藥物試圖直接作用于處于活化狀態(tài)的RAS蛋白，從而覆蓋更廣泛的RAS驅(qū)動腫瘤。其中最受關(guān)注的產(chǎn)品，便是后來被命名為Daraxonrasib（RMC-6236）的候選藥物。Daraxonrasib是一種口服、強(qiáng)效的RAS(ON)狀態(tài)抑制劑，能夠同時(shí)覆蓋多種KRAS突變亞型。對胰腺癌而言，這點(diǎn)尤為重要。

2024年，Daraxonrasib首次公布針對胰腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)。

在一項(xiàng)I期研究中，研究者納入既往接受過治療、攜帶KRAS G12X突變的晚期胰腺導(dǎo)管腺癌患者。結(jié)果顯示，在接受推薦劑量治療的患者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)到約30%，疾病控制率超過80%。

對于長期缺乏有效靶向治療的胰腺癌而言，這一結(jié)果迅速引起關(guān)注。因?yàn)樵囼?yàn)的大多患者已經(jīng)接受過多線治療，治療選擇十分有限。

更重要的是，這種療效并不僅限于某一種KRAS亞型。在G12D、G12V和G12R等多種突變患者中，研究者都觀察到了持續(xù)的抗腫瘤活性。這意味著，絕大多數(shù)胰腺癌患者都有可能從KRAS靶向藥中獲益。

隨后兩年間，隨著更多患者入組和隨訪時(shí)間延長，Daraxonrasib的數(shù)據(jù)持續(xù)更新，越來越多業(yè)內(nèi)人士開始認(rèn)為，KRAS靶向治療可能即將迎來真正意義上的突破。

2025年6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）基于早期臨床研究中展現(xiàn)出的積極療效，授予Daraxonrasib“突破性療法認(rèn)定”，用于既往接受過治療、攜帶KRAS G12突變的轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌患者。該認(rèn)定旨在加速針對嚴(yán)重疾病且具有顯著潛在臨床優(yōu)勢的新藥開發(fā)和審評。

然而，早期研究的成功并不意味著藥物最終能夠改變患者命運(yùn)。在腫瘤藥物研發(fā)史上，無數(shù)曾在Ⅰ期和Ⅱ期研究中展現(xiàn)出令人鼓舞療效的候選藥物，最終止步于Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

對于KRAS靶向治療而言，真正的考驗(yàn)同樣來自Ⅲ期研究——這將決定著那些令人鼓舞的療效數(shù)據(jù)是否最終能夠轉(zhuǎn)化為患者更長的生存時(shí)間。

兩年后，答案終于揭曉。

2026年ASCO年會全體大會上，丹娜-法伯癌癥研究所胰腺癌專家Brian Wolpin公布了RASolute 302研究結(jié)果。該研究隨后同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。

在本次發(fā)布的結(jié)果中，除了前文提到的總生存期大幅延長與死亡風(fēng)險(xiǎn)驟降，該研究還為患者帶來了另一個(gè)生存質(zhì)量層面的驚喜：中位無進(jìn)展生存期（PFS）從3.6個(gè)月延長至7.2個(gè)月。不僅如此，藥物總體耐受性良好，患者報(bào)告的疼痛、整體健康狀況和生活質(zhì)量評分也優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。

在研究結(jié)果正式發(fā)布前的新聞發(fā)布會上，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）首席醫(yī)療官兼執(zhí)行副總裁Julie R. Gralow醫(yī)學(xué)博士表示，這項(xiàng)研究成果對于患者和研究人員而言，不僅僅是一記“本壘打（home run）”，而是一記“滿貫全壘打（grand slam）”。

作為ASCO胃腸腫瘤專家，亞利桑那大學(xué)癌癥中心腫瘤內(nèi)科主任Rachna Shroff則將這一成果視為“改變治療格局（landscape-changing）”。她表示：“我們看到了前所未有的生存獲益。RAS革命已經(jīng)到來。”

而在大會討論環(huán)節(jié)，加拿大Princess Margaret癌癥中心腫瘤學(xué)家Jennifer Knox直言，這一結(jié)果代表著Daraxonrasib作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌二線治療新標(biāo)準(zhǔn)方案的潛力，并將其稱為胰腺癌領(lǐng)域“期待已久且前所未有的進(jìn)展”。

她進(jìn)一步指出，無論作為單藥治療，還是與其他療法聯(lián)合使用，RAS靶向治療都有可能成為未來胰腺癌治療體系的核心組成部分。

對于一個(gè)曾被認(rèn)為“不可成藥”的靶點(diǎn)而言，這樣的評價(jià)在十年前幾乎難以想象。

新時(shí)代的開始

對于長期缺乏突破的胰腺癌領(lǐng)域而言，Daraxonrasib無疑是一座重要的里程碑。但腫瘤學(xué)家們比任何人都清楚，戰(zhàn)爭遠(yuǎn)未結(jié)束。

原因很簡單：癌細(xì)胞總會進(jìn)化。

從EGFR抑制劑到ALK抑制劑，從BRAF抑制劑到第一代KRAS G12C抑制劑，幾乎所有靶向治療最終都會面臨耐藥問題。腫瘤細(xì)胞擁有極強(qiáng)的適應(yīng)能力，當(dāng)一條生長通路被關(guān)閉時(shí)，它們往往會尋找新的“繞行路線”。近年來的實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，多種潛在耐藥機(jī)制可能削弱KRAS抑制劑的療效，包括新的RAS突變出現(xiàn)、旁路信號通路激活以及腫瘤微環(huán)境改變等。

因此，在KRAS抑制劑取得成功的同時(shí)，另一條完全不同的研究路線也正在并行推進(jìn)。

與直接攻擊癌細(xì)胞不同，這一次，科學(xué)家試圖訓(xùn)練患者自身的免疫系統(tǒng)完成這項(xiàng)工作。

最具代表性的人物是來自紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的胰腺癌外科醫(yī)生兼科學(xué)家Vinod Balachandran博士。他和研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，極少數(shù)長期生存患者體內(nèi)存在能夠識別腫瘤新抗原（neoantigens）的T細(xì)胞免疫反應(yīng)。他們由此設(shè)想：如果能夠人為誘導(dǎo)這種免疫反應(yīng)，是否有可能幫助患者清除手術(shù)后殘存的癌細(xì)胞，從而降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)？

2023年，他與BioNTech合作開展的一項(xiàng)研究發(fā)表在《Nature》。研究團(tuán)隊(duì)為16名接受手術(shù)切除的胰腺癌患者量身定制個(gè)體化mRNA疫苗。這些疫苗根據(jù)每位患者腫瘤中的特定突變設(shè)計(jì)，目的是訓(xùn)練免疫系統(tǒng)識別并攻擊殘存癌細(xì)胞。

結(jié)果令人鼓舞。

在接受手術(shù)切除的胰腺癌患者中，約一半患者在接種疫苗后產(chǎn)生了針對腫瘤新抗原的強(qiáng)烈T細(xì)胞免疫反應(yīng)。更重要的是，產(chǎn)生免疫應(yīng)答的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。

隨后的長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，這些疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞在部分患者體內(nèi)可持續(xù)存在數(shù)年，而多數(shù)產(chǎn)生免疫應(yīng)答的患者至今仍未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。

這是人們第一次在胰腺癌患者中看到個(gè)體化mRNA癌癥疫苗可能發(fā)揮作用的證據(jù)。

“這些早期結(jié)果表明，新的免疫治療策略有可能改變這種最致命癌癥之一的治療局面。”研究的首席研究者Balachandran博士在2026年美國癌癥研究協(xié)會（American Association for Cancer Research, AACR）年會上公布了最新隨訪結(jié)果。他表示，研究正在MSK及全球多個(gè)研究中心招募和治療更多患者，以繼續(xù)驗(yàn)證autogene cevumeran的療效。

不過，距離真正的勝利尚待時(shí)日。

目前的mRNA疫苗研究樣本量仍然有限，尚屬于早期臨床探索階段；并非所有患者都能產(chǎn)生有效免疫應(yīng)答；與此同時(shí)，這類疫苗需要根據(jù)每位患者腫瘤中的特定突變進(jìn)行設(shè)計(jì)和生產(chǎn)，其制造流程、成本以及未來的商業(yè)化模式都面臨巨大挑戰(zhàn)。

盡管無論是Daraxonrasib還是個(gè)體化mRNA疫苗，都還無法被稱為“治愈”。需要說明的是，截至本文寫作時(shí)，Daraxonrasib仍屬于試驗(yàn)性藥物，尚未獲得FDA正式批準(zhǔn)上市。

但與過去幾十年相比，情況已截然不同。

Daraxonrasib證明，科學(xué)家終于找到了關(guān)閉KRAS這臺“癌癥發(fā)動機(jī)”的方法；而mRNA疫苗則試圖讓免疫系統(tǒng)記住癌細(xì)胞，在它們卷土重來之前將其消滅。

對于許多研究胰腺癌數(shù)十年甚至更久的科學(xué)家而言，ASCO大會上的掌聲不僅僅是在慶祝一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的成功。

更像是在慶祝一個(gè)新時(shí)代的開始。

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