帕金森病和多系統(tǒng)萎縮早區(qū)分，中國團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)全新腦脊液“分型密碼”

帕金森病和多系統(tǒng)萎縮早期癥狀相似，患者都可能出現(xiàn)行動(dòng)遲緩、震顫、走路不穩(wěn)等表現(xiàn)，臨床上長期面臨鑒別難題。記者今天上午從上海交通大學(xué)獲悉，中國科學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腦脊液中的蛋白TPPP/p25，成為區(qū)分這兩類疾病的新標(biāo)志物，為神經(jīng)退行性疾病早期診斷和精準(zhǔn)分型提供新檢測(cè)技術(shù)。由上海交通大學(xué)李丹團(tuán)隊(duì)、中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心劉聰團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院王堅(jiān)團(tuán)隊(duì)共同完成的相關(guān)研究昨晚在線發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）雜志。

中國科學(xué)家助力帕金森早期診斷登上全球頂刊新聞發(fā)布會(huì)現(xiàn)場(chǎng) 攝影：陶磊

鎖定疾病標(biāo)志物

神經(jīng)退行性疾病與衰老密切相關(guān)，全球患者目前已超過6000萬。隨著老齡化加劇，盡早判斷疾病類型關(guān)系到患者能否獲得更合適的治療和管理。但是，帕金森病和多系統(tǒng)萎縮都屬于“突觸核蛋白病”，都與一種名為α-突觸核蛋白的異常蛋白有關(guān)，可兩者“同相異病”——在帕金森病中，病變主要攻擊神經(jīng)元；在多系統(tǒng)萎縮中，病變主要發(fā)生在少突膠質(zhì)細(xì)胞。

精準(zhǔn)“對(duì)號(hào)入座”的診斷因此十分困難。研究團(tuán)隊(duì)解釋，現(xiàn)有常規(guī)檢測(cè)方法可以判斷患者體內(nèi)是否存在異常蛋白，卻難以分清問題主要出在哪類細(xì)胞上，“就好比在河水中檢測(cè)到污染物，卻無法判斷污染源來自哪條支流。”臨床研究中有相當(dāng)一部分早期被診斷為帕金森病的患者，最終可能被證實(shí)為多系統(tǒng)萎縮。

研究團(tuán)隊(duì)決定打破傳統(tǒng)思路，不再只盯著α-突觸核蛋白本身，而是轉(zhuǎn)向“上游”，在大腦中尋找更能代表疾病來源的“身份密碼”。于是，一個(gè)少突膠質(zhì)細(xì)胞中此前長期未被重視的蛋白TPPP/p25被鎖定了。“這個(gè)蛋白主要存在于少突膠質(zhì)細(xì)胞中。多系統(tǒng)萎縮的核心病理恰恰發(fā)生在這類細(xì)胞里。結(jié)合其他實(shí)驗(yàn)證據(jù)，我們最初推測(cè)它可能是多系統(tǒng)萎縮的潛在病理標(biāo)志物。”李丹教授解釋。

中國科學(xué)家助力帕金森早期診斷登上全球頂刊新聞發(fā)布會(huì)現(xiàn)場(chǎng) 攝影：陶磊

設(shè)計(jì)高靈敏“探測(cè)器”

驗(yàn)證這一判斷并不容易。TPPP/p25十分“低調(diào)”——在正常生理狀態(tài)下，常處于自抑制的保護(hù)構(gòu)象；要讓它呈現(xiàn)病理狀態(tài)，需要模擬病理環(huán)境，誘導(dǎo)其異常聚集；使發(fā)生聚集，其含量也極其微小，常規(guī)手段難以檢測(cè)。

但是研究團(tuán)隊(duì)并未放棄這個(gè)隱秘的關(guān)鍵角色，用了整整七年步步攻克難關(guān)。利用冷凍電鏡技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)解析了TPPP/p25淀粉樣纖維的原子級(jí)結(jié)構(gòu)，并據(jù)此設(shè)計(jì)出名為miniCORE的蛋白片段，相當(dāng)于有了高靈敏度“探測(cè)器”和“放大器”，能夠識(shí)別腦脊液中極微量的病理種子，并把信號(hào)放大到可檢測(cè)水平。基于這一設(shè)計(jì)，團(tuán)隊(duì)建立了TPPP/p25-SAA全新檢測(cè)方法。

TPPP/p25自抑制聚集的分子機(jī)制及TPPP/p25-SAA的建立與臨床應(yīng)用

新方法在超過200例臨床樣本測(cè)試中，包括多系統(tǒng)萎縮、帕金森病、健康對(duì)照及其他疾病樣本，多系統(tǒng)萎縮患者的腦脊液樣本觸發(fā)了明顯擴(kuò)增反應(yīng)；帕金森病、阿爾茨海默病、路易體癡呆等其他疾病樣本則沒有明顯響應(yīng)。這一結(jié)果提示，新檢測(cè)方法有望幫助醫(yī)生更準(zhǔn)確地區(qū)分多系統(tǒng)萎縮與帕金森病等疾病。

目前，該檢測(cè)主要基于腦脊液樣本，研究團(tuán)隊(duì)表示整探索將其拓展至血液等其他體液的可能。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)希望，與現(xiàn)有檢測(cè)互補(bǔ)，此類疾病的診斷將從傳統(tǒng)的臨床分型邁向更加精準(zhǔn)的分子分型，從“有沒有異常蛋白”，獲得“更可能是哪一種病”的判斷，幫助患者抓住早期治療窗口。

原標(biāo)題：《帕金森病和多系統(tǒng)萎縮早區(qū)分，中國團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)全新腦脊液“分型密碼”》

欄目編輯：郜陽

本文作者：新民晚報(bào) 易蓉

圖片來源：陶磊 研究者供圖