抑制巨噬細(xì)胞吞噬！中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院發(fā)文：有前景的胰腺癌治療靶點(diǎn)

5月19日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“ABHD17C-Mediated S-Depalmitoylation of BCL6B Enhances CD24 Transcription to Resist Macrophage Phagocytosis in Pancreatic Cancer”的研究論文，本研究旨在探討ABHD17C在胰腺癌（PC）中巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的先天免疫中的作用。臨床上，ABHD17C在PC組織中異常高表達(dá)，并與患者預(yù)后不良相關(guān)。利用原位細(xì)胞來(lái)源異種移植建立的NSG小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)ABHD17C介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞吞噬抵抗以去棕櫚酰化依賴的方式促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。核內(nèi)BCL6B的缺失減弱了對(duì)抗吞噬信號(hào)分子CD24的轉(zhuǎn)錄抑制，增加其表達(dá)，使PC細(xì)胞得以逃避巨噬細(xì)胞攻擊，最終促進(jìn)PC進(jìn)展。因此，本研究闡明了去棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶ABHD17C保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受巨噬細(xì)胞吞噬的分子機(jī)制，揭示了靶向ABHD17C/BCL6B/CD24信號(hào)軸通過(guò)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的先天免疫通路治療PC的潛在價(jià)值。

高致死率與亟待突破的診療困境

01

胰腺癌（PC）是最具侵襲性和致命性的惡性腫瘤之一，預(yù)后極差，每年在全球范圍內(nèi)導(dǎo)致超過(guò)46.7萬(wàn)例癌癥相關(guān)死亡。盡管可切除病例通過(guò)手術(shù)切除聯(lián)合輔助化療可延長(zhǎng)長(zhǎng)期生存期，但大多數(shù)患者在疾病晚期、無(wú)法治愈時(shí)才被確診，從而失去了根治性治療的機(jī)會(huì)。晚期胰腺癌不可切除，且對(duì)傳統(tǒng)放化療具有顯著耐藥性，五年總生存率（OS）低于13%。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)新的預(yù)后生物標(biāo)志物，并開發(fā)有效的治療策略來(lái)應(yīng)對(duì)胰腺癌。

ABHD17C介導(dǎo)的BCL6B-Cys442去棕櫚酰化增強(qiáng)CD24轉(zhuǎn)錄

02

研究人員研究了ABHD17C是否通過(guò)去棕櫚酰化作用使BCL6B不穩(wěn)定，從而促進(jìn)CD24的表達(dá)，并緩解其轉(zhuǎn)錄抑制。研究人員在12對(duì)胰腺癌（PC）和正常組織（ANT）樣本中檢測(cè)了ABHD17C/BCL6B/CD24軸的蛋白水平，結(jié)果顯示ABHD17C與CD24高表達(dá)而BCL6B低表達(dá)之間存在相互關(guān)聯(lián)。對(duì)PC組織進(jìn)行多重免疫熒光染色進(jìn)一步證實(shí)了ABHD17C與BCL6B的共定位，以及三者之間的相互表達(dá)模式。此外，2-BP處理顯著抑制了CD24的表達(dá)，且呈時(shí)間和劑量依賴性。在蛋白和mRNA水平上，外源性表達(dá)ABHD17C均上調(diào)了CD24的表達(dá)，而該效應(yīng)可被BCL6B阻斷。NSG小鼠腫瘤組織切片的免疫組化結(jié)果表明，與載體對(duì)照組相比，ABHD17C顯著提高了CD24的表達(dá)，而BCL6B不僅降低了基礎(chǔ)水平的CD24，還完全逆轉(zhuǎn)了ABHD17C在體內(nèi)誘導(dǎo)的CD24升高。在ABHD17C-KO或BCL6B-OE細(xì)胞中，恢復(fù)表達(dá)野生型ABHD17C能有效破壞BCL6B的穩(wěn)定性，降低其表達(dá)水平，提高CD24含量，并抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用。相比之下，催化失活突變體ABHD17C-S211A無(wú)法逆轉(zhuǎn)這些變化。此外，BCL6B的Cys442突變未能像野生型BCL6B那樣降低CD24的表達(dá)。然而，在經(jīng)2-BP處理或過(guò)表達(dá)ABHD17C阻斷棕櫚酰化后，C442S組與野生型組之間的CD24表達(dá)無(wú)顯著差異。BCL6B的過(guò)表達(dá)可逆轉(zhuǎn)外源性ABHD17C表達(dá)對(duì)PC的促進(jìn)作用，無(wú)論是在體外還是體內(nèi)。綜上所述，這些結(jié)果表明，ABHD17C通過(guò)介導(dǎo)BCL6B在Cys442位點(diǎn)的去棕櫚酰化，增強(qiáng)CD24的轉(zhuǎn)錄，從而抑制巨噬細(xì)胞吞噬，并促進(jìn)PC進(jìn)展。

ABHD17C介導(dǎo)的BCL6B-Cys442去棕櫚酰化增強(qiáng)CD24轉(zhuǎn)錄

結(jié)論

03

總之，ABHD17C在胰腺癌（PC）中顯著升高，并與不良臨床預(yù)后相關(guān)。核內(nèi)BCL6B的缺失減輕了“別吃我”信號(hào)CD24的轉(zhuǎn)錄抑制，增加了其表達(dá)，使PC細(xì)胞能夠逃避腫瘤微環(huán)境（TME）中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的吞噬，最終加速PC的進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了靶向ABHD17C/BCL6B/CD24信號(hào)軸作為PC治療策略的潛力。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75757

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