甜蜜的陷阱：沈陽藥科大學(xué)劉曉玲等團隊揭示高糖如何悄悄點燃更年期抑郁之火？

圍絕經(jīng)期（即女性進入更年期前后）是抑郁癥高發(fā)階段，但原因并不完全清楚。過去研究發(fā)現(xiàn)，很多抑郁患者存在血糖調(diào)節(jié)異常，而大腦對血糖變化特別敏感，尤其是負責(zé)情緒和記憶的“海馬”區(qū)域。

基于此，沈陽藥科大學(xué)Takashi Ikejima&劉曉玲等研究團隊在Acta Pharmaceutica Sinica B雜志發(fā)表了“High glucose induces hippocampal neuron impairment through the SKP1/COX7C pathway: A potential mechanism for perimenopausal depression”揭示了高血糖通過 SKP1/COX7C 通路誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元損傷：圍絕經(jīng)期抑郁的潛在機制。

本研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢毒素（VCD）誘導(dǎo)的圍絕經(jīng)期小鼠中，部分個體表現(xiàn)出明顯抑郁樣行為（“抑郁易感組”），而另一些則相對抵抗。通過行為學(xué)篩選和機制探索揭示：海馬局部高血糖是驅(qū)動抑郁易感性的關(guān)鍵因素，不僅伴隨線粒體結(jié)構(gòu)與功能異常，還特異性下調(diào)線粒體呼吸鏈復(fù)合物關(guān)鍵亞基COX7C。進一步實驗證實，高血糖通過SKP1依賴的泛素化途徑促進COX7C降解，導(dǎo)致神經(jīng)元能量代謝障礙和損傷。口服SGLT2抑制劑恩格列凈可改善海馬葡萄糖代謝并緩解抑郁行為，而直接向海馬輸注葡萄糖則加重癥狀。該研究首次將圍絕經(jīng)期抑郁、腦內(nèi)葡萄糖失調(diào)與SKP1/COX7C通路聯(lián)系起來，提出調(diào)控這一軸心可作為治療圍絕經(jīng)期抑郁的新策略。

圖一 腹腔注射VCD可誘發(fā)抑郁樣行為并升高海馬葡萄糖水平

為了探究腦葡萄糖代謝與抑郁行為的關(guān)系，研究者采用卵巢毒性物質(zhì)VCD連續(xù)注射20天，成功構(gòu)建了圍絕經(jīng)期小鼠模型，表現(xiàn)為動情周期延長、子宮壁變薄且無其他器官損傷。

行為學(xué)測試顯示，部分VCD小鼠出現(xiàn)明顯抑郁樣行為（如強迫游泳和懸尾實驗中不動時間延長、糖水偏好降低），但個體差異顯著。通過受試者工作特征曲線分析，將VCD小鼠分為“抑郁易感組”（約占36.7%）和“抑郁抵抗組”。僅易感組海馬5-羥色胺水平升高且雄性小鼠經(jīng)VCD處理后無抑郁表現(xiàn)，說明該效應(yīng)依賴于卵巢功能衰退。

PET成像發(fā)現(xiàn)，抑郁易感小鼠多個情緒相關(guān)腦區(qū)整體葡萄糖攝取減少，但海馬局部葡萄糖含量反而升高且與抑郁行為嚴重程度正相關(guān)。進一步機制分析顯示，易感組海馬存在葡萄糖轉(zhuǎn)運障礙、無氧糖酵解增強（乳酸升高、丙酮酸降低）及糖異生活躍，可能導(dǎo)致葡萄糖“進不去、用不了、反而堆積”，形成局部高糖環(huán)境。而抑郁抵抗組無此代謝異常。

綜上，圍絕經(jīng)期狀態(tài)下，海馬葡萄糖代謝紊亂，特別是轉(zhuǎn)運受損與異常糖酵解引發(fā)的局部高血糖，可能是誘發(fā)抑郁的關(guān)鍵機制，凸顯海馬在圍絕經(jīng)期抑郁中的核心作用。

圖二 干擾海馬葡萄糖水平會影響VCD小鼠的抑郁行為和神經(jīng)元損傷

受海馬高血糖與圍絕經(jīng)期抑郁樣行為密切相關(guān)的啟發(fā)，作者進一步驗證調(diào)控腦葡萄糖是否可改善癥狀。在VCD誘導(dǎo)的抑郁易感小鼠中，使用SGLT2抑制劑恩格列凈或雌二醇治療均顯著降低海馬葡萄糖水平，減輕抑郁行為，提升5-羥色胺穩(wěn)態(tài)，并改善神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為樹突棘增多、ATP和尼氏體增加、氧化應(yīng)激（丙二醛）和凋亡減少。

反之，在原本抗抑郁的VCD抑郁抵抗小鼠海馬CA2/3區(qū)直接輸注葡萄糖后，其出現(xiàn)明顯抑郁樣行為加重、5-羥色胺降低并伴隨線粒體損傷、ATP下降、尼氏體減少、神經(jīng)元凋亡增加及突觸蛋白（如BDNF）表達下調(diào)。

這些結(jié)果表明：海馬高血糖可直接誘發(fā)神經(jīng)元損傷和抑郁樣行為，是圍絕經(jīng)期抑郁的關(guān)鍵機制之一，可能通過破壞線粒體功能、加劇氧化應(yīng)激和損害突觸結(jié)構(gòu)發(fā)揮作用。

圖三 海馬神經(jīng)元中COX7C的過表達可減輕圍絕經(jīng)期小鼠的神經(jīng)元損傷和抑郁樣行為

為闡明補充COX7C是否足以緩解圍絕經(jīng)期抑郁樣行為，作者將AAV2/9-hSyn-Cox7c病毒特異性注射至VCD抑郁易感小鼠及高葡萄糖處理的VCD抑郁抵抗小鼠的海馬CA2/3區(qū)，成功上調(diào)神經(jīng)元中COX7C表達。

結(jié)果顯示，COX7C過表達顯著改善兩類小鼠的抑郁樣行為：強迫游泳（）和懸尾實驗中不動時間減少、糖水偏好升高并伴隨海馬5-羥色胺水平上升；同時修復(fù)突觸結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為樹突棘密度和尼氏體數(shù)量增加，突觸相關(guān)蛋白及BDNF表達上調(diào)；此外，線粒體形態(tài)與功能得以恢復(fù)，空泡化和腫脹減輕，線粒體密度、體積和長度增加，電子傳遞鏈復(fù)合物IV活性及ATP水平升高；氧化損傷和神經(jīng)元凋亡也明顯減輕，丙二醛含量和TUNEL陽性細胞顯著減少。值得注意的是，COX7C過表達對假手術(shù)組小鼠無明顯影響。

綜上，在海馬CA2/3神經(jīng)元中特異性補充COX7C可有效逆轉(zhuǎn)高糖或圍絕經(jīng)狀態(tài)所致的神經(jīng)元損傷與抑郁樣表型，凸顯其關(guān)鍵的神經(jīng)保護作用。

總結(jié)

作者的研究結(jié)果揭示了VCD誘導(dǎo)的圍絕經(jīng)期小鼠海馬葡萄糖水平與抑郁樣行為之間存在密切關(guān)系。海馬高血糖加劇了對VCD應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷和抑郁樣行為的易感性。海馬神經(jīng)元中葡萄糖水平升高通過SKP1介導(dǎo)的途徑加劇了COX7C的泛素化降解，最終導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。此外，本研究提供了新的視角，可為保護女性心理健康的策略提供指導(dǎo)。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.09.003

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