重磅綜述！四川大學(xué)鄧洪新教授：干細(xì)胞療法轉(zhuǎn)化之路的突破、挑戰(zhàn)與未來展望

干細(xì)胞憑借其自我更新和多向分化的獨(dú)特能力，被譽(yù)為“萬用細(xì)胞”。近日，四川大學(xué)鄧洪新教授領(lǐng)銜在國(guó)際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表一篇題為“Clinical translational research on stem cell products: prospects and challenges”的重磅綜述，文章指出，隨著全球超過8200項(xiàng)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目的開展，以及37款干細(xì)胞產(chǎn)品在全球多個(gè)市場(chǎng)獲批上市，干細(xì)胞療法已成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最具顛覆性的前沿力量。從治療血液疾病到修復(fù)心臟、神經(jīng)，干細(xì)胞正為眾多難治性疾病帶來新的曙光。然而，在其高速邁向臨床應(yīng)用的背后，如何實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)模化生產(chǎn)并確保安全有效，仍是橫亙?cè)诳茖W(xué)家與臨床醫(yī)生面前的重大挑戰(zhàn)。

不同的干細(xì)胞來源

臨床轉(zhuǎn)化浪潮：干細(xì)胞療法駛?cè)肟燔嚨?/strong>

基于干細(xì)胞療法的歷史與里程碑

全球干細(xì)胞療法已歷經(jīng)兩代發(fā)展：第一代以成體干細(xì)胞（如造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞）的直接應(yīng)用為主；第二代則以多能干細(xì)胞（包括胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）為代表，因其“無限”分化潛能而前景廣闊。

截至2024年11月，僅在美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站（ClinicalTrials.gov）上，以“干細(xì)胞”為干預(yù)措施的注冊(cè)研究就超過8200項(xiàng)，覆蓋血液系統(tǒng)疾病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、眼病等廣泛領(lǐng)域。其中，造血干細(xì)胞移植 已成為治療白血病、鐮狀細(xì)胞貧血等血液系統(tǒng)惡性與良性疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，并在克羅恩病、多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病中展現(xiàn)出重置免疫系統(tǒng)的潛力。

間充質(zhì)干細(xì)胞因其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化和組織修復(fù)功能，成為臨床研究最活躍的細(xì)胞類型之一，全球相關(guān)臨床試驗(yàn)達(dá)1511項(xiàng)。其在新冠肺炎所致急性呼吸窘迫綜合征、缺血性心力衰竭、脊髓損傷、阿爾茨海默病、膝骨關(guān)節(jié)炎等多種疾病的早期臨床試驗(yàn)中，已顯示出改善癥狀、促進(jìn)修復(fù)的良好安全性與初步療效。

多能干細(xì)胞 的臨床轉(zhuǎn)化近年來取得里程碑式突破。日本科學(xué)家利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞治療黃斑變性，開啟了個(gè)性化再生醫(yī)學(xué)的新篇章。目前，iPSC衍生的心肌細(xì)胞用于治療嚴(yán)重心衰、CAR-T/NK細(xì)胞用于癌癥免疫治療、胰島樣細(xì)胞用于糖尿病治療等多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在全球推進(jìn)。

干細(xì)胞治療流程

產(chǎn)品上市：從科學(xué)概念到治療現(xiàn)實(shí)

干細(xì)胞治療的適應(yīng)癥

技術(shù)的成熟推動(dòng)產(chǎn)品落地。全球已有37款干細(xì)胞產(chǎn)品作為藥物在不同國(guó)家或地區(qū)獲批上市。美國(guó)最早在2011年批準(zhǔn)了臍帶血來源的造血干細(xì)胞產(chǎn)品Hemacord。間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品更是百花齊放：韓國(guó)獲批了用于皮下組織缺損、急性心肌梗死、克羅恩病肛瘺、骨關(guān)節(jié)炎等的多個(gè)產(chǎn)品；日本則有產(chǎn)品用于移植物抗宿主病、脊髓損傷等。

尤其值得注意的是，基因工程與干細(xì)胞技術(shù)的結(jié)合催生了更強(qiáng)大的療法。例如，藍(lán)鳥生物公司的Zynteglo，是一種攜帶β-珠蛋白基因的基因修飾造血干細(xì)胞，已在歐美獲批用于治療β-地中海貧血，解決了傳統(tǒng)造血干細(xì)胞無法糾正基因缺陷的難題。

中國(guó)在該領(lǐng)域雖起步稍晚，但發(fā)展迅猛。根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心公開信息，截至2024年11月，已有超過130項(xiàng)干細(xì)胞藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)被受理。2024年6月，鉑生生物研發(fā)的“愛沐賽妥注射液”新藥上市申請(qǐng)獲受理并被納入優(yōu)先審評(píng)，用于治療激素耐藥性急性移植物抗宿主病，這標(biāo)志著中國(guó)干細(xì)胞技術(shù)從基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化取得重要突破。

干細(xì)胞臨床試驗(yàn)

核心挑戰(zhàn)：規(guī)模化制備與質(zhì)量控制是“生命線”

干細(xì)胞產(chǎn)品大規(guī)模生產(chǎn)與質(zhì)量控制的流程圖

盡管前景廣闊，但干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，其中大規(guī)模、標(biāo)準(zhǔn)化制備和嚴(yán)格的質(zhì)量控制是制約其產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的關(guān)鍵瓶頸。

干細(xì)胞是活的藥物，具有細(xì)胞來源異質(zhì)性、無法終端滅菌、擴(kuò)增代次有限、質(zhì)控復(fù)雜等特點(diǎn)。從實(shí)驗(yàn)室的“毫升級(jí)”培養(yǎng)到臨床治療所需的“百升級(jí)”生產(chǎn)，是一場(chǎng)巨大的技術(shù)躍遷。目前，大規(guī)模制備體系從傳統(tǒng)的2D培養(yǎng)（如細(xì)胞工廠）、3D培養(yǎng)（如微載體、微膠囊生物反應(yīng)器）到中空纖維生物反應(yīng)器不斷演進(jìn)，旨在提高產(chǎn)量、保證細(xì)胞活性和功能。例如，利用自動(dòng)化封閉系統(tǒng)的細(xì)胞工廠，可大幅降低污染風(fēng)險(xiǎn)；而Quantum等中空纖維生物反應(yīng)器系統(tǒng)，在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件下，能實(shí)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)量比手工培養(yǎng)提高50-100倍。

質(zhì)量控制貫穿生產(chǎn)全程，是安全和有效的基石。這包括對(duì)細(xì)胞特性（形態(tài)、表面標(biāo)志物、分化潛能）、純度、活率、無菌性（細(xì)菌、真菌、支原體）、內(nèi)毒素以及遺傳穩(wěn)定性（核型、基因突變）等進(jìn)行嚴(yán)格檢測(cè)。各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)，如美國(guó)FDA、歐洲EMA和中國(guó)NMPA，均出臺(tái)了相應(yīng)的指導(dǎo)原則，要求建立從細(xì)胞庫(kù)、生產(chǎn)工藝到最終產(chǎn)品的全程質(zhì)控體系。

提升干細(xì)胞治療效能的策略

未來展望：應(yīng)對(duì)異質(zhì)性，邁向精準(zhǔn)再生醫(yī)學(xué)

面向未來，干細(xì)胞療法的發(fā)展需著力解決幾個(gè)核心問題：

• 細(xì)胞異質(zhì)性：干細(xì)胞的療效受供體、組織來源、分離技術(shù)和培養(yǎng)條件等多因素影響，導(dǎo)致不同批次產(chǎn)品存在差異。這要求發(fā)展更精細(xì)的單細(xì)胞分析技術(shù)，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞群體的精準(zhǔn)表征和分選，并優(yōu)化培養(yǎng)流程以降低變異。

• 提升安全性：長(zhǎng)期培養(yǎng)可能帶來的遺傳不穩(wěn)定性、多能干細(xì)胞的成瘤風(fēng)險(xiǎn)、免疫排斥反應(yīng)等，都需要通過改進(jìn)分化方案、利用基因編輯技術(shù)、開發(fā)低免疫原性細(xì)胞株以及長(zhǎng)期隨訪來嚴(yán)密監(jiān)控和規(guī)避。

• 工藝優(yōu)化與成本控制：通過融合微流控、自動(dòng)化、人工智能和新型生物材料，構(gòu)建智能化、封閉式的生物制造平臺(tái)，是實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定、高效、低成本規(guī)模化生產(chǎn)的必然方向。

干細(xì)胞療法的臨床轉(zhuǎn)化正處于從突破性成果向規(guī)模化、可及性治療發(fā)展的關(guān)鍵階段。隨著全球科研力量的持續(xù)投入、監(jiān)管路徑的逐步明晰以及生產(chǎn)技術(shù)的不斷革新，干細(xì)胞有望在未來幾年內(nèi)，在心臟病、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病等重大疾病治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)更廣泛的臨床應(yīng)用，真正開啟精準(zhǔn)再生醫(yī)學(xué)的新時(shí)代。然而，這條轉(zhuǎn)化之路仍需科學(xué)家、臨床醫(yī)生、產(chǎn)業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)攜手，以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度和持續(xù)的創(chuàng)新，跨越從實(shí)驗(yàn)室到病床前的“最后一公里”。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02582-y

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