驅動癌癥進展和化療耐藥！復旦大學附屬金山醫院等單位合作發文：“最毒乳腺癌”潛在治療策略

近日，復旦大學附屬金山醫院/復旦大學附屬腫瘤醫院/同濟大學附屬東方醫院研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發表了研究論文，題為“TMEM92 shields DDX3X from TTC3-mediated degradation to confer chemoresistance in triple-negative breast cancer”，本研究發現TMEM92 在三陰性乳腺癌（TNBC）中顯著表達，并與不良預后相關。從功能上看，TMEM92 的缺失在體外和體內均能抑制 TNBC 細胞的增殖、遷移、侵襲和存活，同時促進細胞凋亡。在治療方面，靶向 TMEM92 可使 TNBC 細胞和異種移植瘤對順鉑敏感。在 MDA-MB-231 細胞中，TMEM92 基因敲除使順鉑的 IC50 降低了 44.0%，在 BT-549 細胞中降低了 42.9%，與順鉑單獨使用相比，TMEM92 的缺失使順鉑誘導的腫瘤生長抑制作用提高了約 70.6%。本研究發現了一種新型的TMEM92DDX3XTTC3軸，該軸調節DDX3X蛋白的穩定性并驅動三陰性乳腺癌（TNBC）的進展和化療耐藥性，揭示了TNBC中潛在的預后和治療脆弱性。

三陰性乳腺癌：高惡性、高耐藥的治療困境與新型分子靶點迫切需求

01

三陰性乳腺癌（TNBC）在臨床環境中是乳腺癌中最難對付的亞型之一。其特點是惡性程度高，容易擴散到身體其他部位（轉移），預后極差。從流行病學角度來看，TNBC 占新發乳腺癌病例的 10% 至 15%，預后最差，也被稱為“最毒乳腺癌”。TNBC 的特征在于雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體 2（HER2）均無表達。因此，TNBC 對內分泌治療和靶向 HER2 的治療天然不敏感，而這些療法在其他乳腺癌亞型中是有效的。因此，TNBC 的治療手段主要依賴于細胞毒性化療，以鉑類藥物如順鉑（DDP）為治療基石，尤其是對于攜帶胚系 BRCA 突變的患者。從機制上講，DDP 主要通過形成 DNA 鏈內和鏈間交聯發揮抗腫瘤作用，從而在快速增殖的癌細胞中誘導復制壓力、DNA 損傷和細胞凋亡。然而，由于順鉑缺乏腫瘤特異性，它也會損害正常增殖組織，導致諸如腎毒性、神經毒性和骨髓抑制等劑量限制性毒性。然而，這些藥物的臨床應用受到其頻繁出現的固有和獲得性化療耐藥性的嚴重阻礙，導致治療失敗率高和疾病復發率高。這一嚴峻的臨床現實凸顯了迫切需要確定三陰性乳腺癌發病機制中的新型分子驅動因素，以便將其作為新的治療靶點加以利用。

TMEM92–DDX3X軸驅動TNBC進展

02

基于關于TMEM92在TNBC進展中作用的發現，研究人員試圖探討其臨床相關性及潛在機制。為了進一步評估TMEM92和DDX3X在TNBC中的臨床相關性，研究人員利用ROC Plotter數據庫分析了它們與化療反應的關聯。這些數據共同提供了支持性的臨床證據，將TMEM92/DDX3X的表達與三陰性乳腺癌（TNBC）化療不敏感聯系起來。這一臨床觀察結果與體外和體內實驗結果一致，表明TMEM92的促腫瘤作用關鍵依賴于其穩定DDX3X的能力。從機制上講，研究人員提出TMEM92通過抑制TTC3介導的DDX3X泛素化發揮作用，從而防止DDX3X降解，并促進TNBC細胞的增殖、侵襲和化療耐藥。這些發現確立了一個新型的TMEM92-DDX3X信號軸，該軸驅動TNBC的進展和化療耐藥，為將該通路作為潛在治療策略提供了強有力的依據。

三陰性乳腺癌中 TMEM92 和 DDX3X 的共表達及可能機制

結論

03

綜上所述，本研究表明TMEM92是三陰性乳腺癌（TNBC）中的關鍵致癌因子。它通過一種新型的競爭性結合過程穩定DDX3X，從而促進腫瘤進展。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70681

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