華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院：首次繪制前列腺癌不可逆電穿孔后的全身免疫動態(tài)圖譜

近日，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》發(fā)表了研究論文，題為“First-in-human single-cell and TCR atlas reveals peripheral immune remodeling before and after irreversible electroporation in prostate cancer”，本研究首次利用單細胞分析繪制了前列腺癌不可逆電穿孔（IRE）后的全身免疫動態(tài)圖譜。IRE治療1周后，外周血單核細胞表現(xiàn)出強烈的先天免疫激活，同時伴隨循環(huán)T細胞激活/增殖的減弱以及MHC-I/CD40相關(guān)通訊的減少，這與時間依賴性的全身免疫再平衡階段相一致，而非血液中持續(xù)的峰值適應(yīng)性激活。這些發(fā)現(xiàn)支持時間分辨的免疫監(jiān)測，并可能有助于優(yōu)化基于IRE的聯(lián)合免疫治療的時機。

前列腺癌治療困境與不可逆電穿孔（IRE）：一種新興的非熱消融策略

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前列腺癌（PCa）仍然是全球范圍內(nèi)一個嚴峻的健康挑戰(zhàn)，它是男性中第二常見的惡性腫瘤，并且是導致癌癥相關(guān)死亡的首要原因。對于局部前列腺癌的臨床治療呈現(xiàn)出復(fù)雜的局面，涵蓋了從對低風險病變采取觀察等待/主動監(jiān)測策略，到對高風險病例采用根治性治療，如前列腺切除術(shù)和放療等一系列選擇。雖然這些常規(guī)治療方法能實現(xiàn)較高的腫瘤控制率，但它們往往伴隨著顯著的不良反應(yīng)，這些都會嚴重損害患者的生活質(zhì)量。這種治療困境促使人們開發(fā)出微創(chuàng)的、局部的治療方法，旨在實現(xiàn)有效的癌癥消融，同時保護周圍的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，并減少功能后遺癥。在這些新興的療法中，不可逆電穿孔（IRE）作為一種新型的非熱消融技術(shù)，受到了廣泛關(guān)注。

IRE后第7天T細胞和NK細胞獨特的轉(zhuǎn)錄組重編程

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在72,611個T/NK細胞中，CD56dim NK細胞（21,362個）和CD4中央記憶T細胞是最豐富的亞群，其次是CD8效應(yīng)記憶T細胞、γδ T細胞、CD8 CTL、MAIT細胞、CD4 CTL、CD8初始T細胞、Treg細胞、CD56bright NK細胞和CD4初始T細胞。從比例上看，IRE后CD56dim NK和γδ T細胞均有所增加，而調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）則有所減少。所有亞群均表達了經(jīng)典標志物。差異表達基因的GO/KEGG富集分析顯示，免疫通路出現(xiàn)上調(diào)，包括I型干擾素介導的抗病毒反應(yīng)、Toll樣受體和RAGE受體活性以及NK細胞介導的細胞毒性。相反，與趨化因子信號傳導、細胞因子受體活性、T細胞受體和NF-κB信號傳導、粘附和分化相關(guān)的通路則出現(xiàn)下調(diào)。總的來說，這些發(fā)現(xiàn)表明，IRE在激活抗病毒和細胞毒性程序的同時，會暫時抑制T/NK細胞的激活、增殖和遷移。

IRE治療后的免疫克隆重塑

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在T細胞區(qū)室中觀察到顯著的克隆擴增，特別是在特定克隆型中。IRE治療后，整體克隆豐富度和多樣性增加，而豐度密度曲線保持相似，表明外周血中克隆型在不同豐度類別間的選擇性重新分布，整體庫結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定。研究表明庫重塑并非由單個離群值驅(qū)動。總的來說，IRE在增強TCR庫多樣性的同時，促進了抗原特異性克隆型的選擇性擴增，表明治療后外周免疫庫發(fā)生了重塑。

外周血單個核細胞 T 細胞在免疫重建前后 TCR 組織結(jié)構(gòu)的重塑

結(jié)論

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總體而言，本研究表明，不可逆電穿孔（IRE）是一種結(jié)合了局部消融與全身免疫調(diào)節(jié)的治療方式。其“激活-恢復(fù)”的雙相免疫過程為后續(xù)的聯(lián)合免疫治療提供了時間窗口。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/5/e014288-35

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