Nature｜新型瘤內抗CTLA4聯合靜脈抗PD1療法顯著提升黑色素瘤治療安全性及療效

撰文 | 水王星

免疫檢查點抑制劑的問世徹底改寫了晚期黑色素瘤的治療格局，以 抗PD-1與抗 CTLA-4 為代表的雙免疫聯合方案，讓轉移性黑色素瘤患者的 10 年特異性生存率突破 50% ，但標準靜脈給藥方式 會導致 嚴重毒副作用 ， 限制 了 其臨床應用。

近日， 法國古斯塔夫?魯西研究所、巴黎薩克雷大學等多國聯合團隊 在 Nature 期刊發表題為 Safety and efficacy of intratumoural anti-CTLA4 with intravenous anti-PD1 的最新研究成果，依托隨機多中心Ⅰb 期NIVIPIT 試驗（NCT02857569），完成了61 例未經治療的轉移性黑色素瘤患者的前瞻性評估，系統證實瘤內注射抗CTLA-4 聯合靜脈輸注抗PD-1的安全性、抗腫瘤療效與作用機制，并明確關鍵療效預測生物標志物，為晚期黑色素瘤低毒高效免疫治療建立了全新給藥策略與精準實踐依據。

抗 PD-1聯合抗 CTLA-4 的靜脈雙藥方案憑借協同抗腫瘤機制成為晚期黑色素瘤一線標準治療，然而作為 IgG1 型抗體 的抗 CTLA-4 藥物伊匹木單抗，其 療效與毒性均呈現顯著的劑量依賴性 ，系統高劑量給藥在激活抗腫瘤免疫的同時，會引發廣泛的全身免疫激活，導致 約 60% 患者出現 3 級及以上治療相關不良事件 ，部分毒性甚至不可逆，臨床中僅半數適合患者能夠耐受規范治療。基于臨床痛點與臨床前研究證據，研究團隊提出核心假設，將伊匹木單抗改為 低劑量瘤內注射 ，借助 局部高濃度藥物 實現病灶內精準起效，同時最大程度減少 全身暴露 ，從而在保留抗腫瘤活性的同時降低系統毒性，為驗證這一假設開展的 NIVIPIT 試驗，納入 61 例 初治轉移性黑色素瘤患者，按照 2:1 比例隨機分為試驗組與對照組，試驗組接受靜脈納武利尤單抗聯合 瘤內低劑量伊匹木單抗 治療，對照組采用標準靜脈雙藥方案，研究主要終點為 6 個月治療相關 3-4 級不良事件無事件生存率 ，同時對療效、藥代動力學及生物標志物進行全面探索。

試驗結果率先在 安全性 層面實現突破性突破，研究順利達到 主要終點 ，試驗組 6 個月 內治療相關 3-4 級不良事件發生率僅 22.6% ，顯著低于對照組的 57.1%，全程隨訪期間試驗組3-4 級不良事件累積發生率為 32.5%，對照組則高達66.6% ，試驗組僅出現 1 例 4 級不良事件 ，且無任何與瘤內注射操作相關的 3 級及以上不良事件 ，皮膚、胃腸道等常見免疫相關毒性的發生率與嚴重程度均顯著降低， 藥代動力學數據進一步驗證了低毒機制，試驗組伊匹木單抗血清峰濃度與谷濃度均不足對照組的二十分之一， 全身藥物暴露量大幅減少， 從根源上降低了全身免疫毒性的發生風險 。

在 療效 層面，盡管研究未設計統計學效力用于組間正式對比，但試驗組依然展現出 極具臨床價值 的抗腫瘤活性，注射病灶最佳客觀緩解率高達65.7%，其中完全緩解率31.4%、部分緩解率34.3%，即便對于未注射的遠位病灶，客觀緩解率也達到50%，充分證實瘤內給藥可觸發全身性抗腫瘤免疫效應，實現遠位腫瘤的控制。經過中位 55.5個月的長期隨訪，試驗組中位總生存期達50個月，與對照組無統計學差異，長期生存獲益得到有效保留，且淋巴結轉移病灶的緩解率更高 ，肝、肺等深部臟器病灶在接受瘤內注射后也能實現完全緩解， 證實該給藥方式 技術可行、適用范圍廣 。

藥效動力學研究顯示，兩組均實現了 PD-1 與CTLA-4靶點的充分結合 ，試驗組 即便采用低劑量局部給藥，依然能夠觸發與對照組相當的系統免疫激活信號，包括外周血 CD4 + 、CD8 + T 細胞 ICOS 表達上調，可溶性 CD25、PD-1 水平升高等，僅對照組因全身高劑量給藥出現更強的外周 T 細胞活化，這也是其高毒性的核心原因，進一步驗證了局部給藥、全身起效的獨特優勢。

研究通過 腫瘤免疫譜分析、基因組測序等轉化研 究，首次 明確了雙免疫治療獲益的核 心免疫前提 ，破解了 為何部分患者無效的臨床難 題。結果顯示， 持久臨床獲益與給 藥途徑無關，僅取決于 基線腫瘤免疫微環境狀態 ：獲益患者的腫瘤組織呈 現MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ高表達，伴隨CD8 + PD-1 + T 細胞、Th1 型 CD4 + T 細胞、B 細胞等適應性免疫細胞富集，同時存在三級淋巴結構，形成完善的抗腫瘤免疫循環；更具突破性的是，獲益患者腫瘤內活化調節性 T 細胞與 M2 型巨噬細胞基線水平更高，這類傳統認知中促腫瘤的免疫抑制細胞，在聯合免疫治療中成為療效預測標志物。

機制研究進一步證實， 抗 CTLA-4 抗體的 核心抗腫瘤機制是 通過 Fc 段結合 Fcγ 受體，選擇性耗竭腫瘤內活化調節性 T 細胞 ，這一過程僅發生 在同時高表達活化調節性 T 細胞與 Fcγ 受體的腫瘤中，而新鮮腫瘤組織的流式檢測可快速識別這類獲益人群，為精準篩選患者提供了簡單高效的方法。

綜上，NIVIPIT試驗證實瘤內注射低劑量抗CTLA-4聯合靜脈抗PD-1方案，在大幅降低毒性的同時，保留了強效抗腫瘤活性，實現了療效與安全性的最佳平衡，不僅為晚期黑色素瘤提供了更安全的一線治療新選擇，更為寡轉移、新輔助階段的實體瘤免疫治療提供了全新范式，未來基于腫瘤免疫微環境的生物標志物篩選，將進一步推動該方案的精準化、個體化應用。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10341-w

制版人： 十一

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