基因檢測能降低下一胎自閉癥風(fēng)險？博士支招，這些類型可以——

孩子確診自閉癥后，基因檢測到底能提供什么信息？它能否預(yù)測或指導(dǎo)治療？如果家中已有自閉癥孩子，想要二胎又該如何科學(xué)規(guī)劃？

為此，暖星社區(qū)特邀遺傳學(xué)專家安淼博士，圍繞這些問題展開了一場深度對話，幫助家長撥開迷霧，科學(xué)認(rèn)知。

受訪者簡介

安淼，復(fù)旦大學(xué)生物學(xué)博士，仁濟(jì)醫(yī)院博士后，目前從事基因檢測和遺傳病數(shù)據(jù)分析相關(guān)研究工作。

01

自閉癥的基因，

到底是怎么回事？

暖星社區(qū)： 您如何看待自閉癥與基因遺傳之間的關(guān)系？

安博：這個問題需要從遺傳學(xué)的角度拆開來看。

任何疾病，從發(fā)病機(jī)制上都可以分為三類：第一類是單基因遺傳病，由單個基因的變異就可以直接導(dǎo)致發(fā)病，而不用考慮環(huán)境；第二類是多基因遺傳病，由多個基因變異與環(huán)境因素共同作用引發(fā)，基因變異使得孩子在發(fā)病的臨界點(diǎn)徘徊，而環(huán)境因素如長期腹瀉、宮內(nèi)發(fā)育不良等，向前“推了一把”；第三類則屬于環(huán)境因素主導(dǎo)，一般不是遺傳因素導(dǎo)致或者影響較小，如圍產(chǎn)期缺氧、早產(chǎn)等。

目前由于疾病研究的限制，可檢測、可解讀的，都是屬于單基因遺傳病的范疇。這些變異的共同特點(diǎn)，是正常人群罕見，變異可以導(dǎo)致基因蛋白功能出現(xiàn)過度激活或者失效等異常。

雖然科學(xué)界普遍認(rèn)為，自閉癥的遺傳因素貢獻(xiàn)度高達(dá)約80%，但通過基因檢測，只能找出不到30%的自閉癥患者有明確的基因變異。如果孩子沒有特殊面容、肌無力、癲癇等其他表現(xiàn)，只是單純的自閉癥，診斷率還要更低，也就是非遺傳原因可能性更高。

暖星社區(qū)：很多家長會問：“家里沒有遺傳史，為什么孩子會有自閉癥？”

安博：基因變異的來源，一般有兩種情況：顯性和隱性。

顯性一般是新發(fā)變異導(dǎo)致的，基因變異只在孩子中發(fā)現(xiàn)，而父母檢測是沒有變異的。這種變異一般是在精子、卵子、胚胎卵裂時期偶然發(fā)生的。其實(shí)我們每個人都有很多新發(fā)變異，但這些變異不能夠落在重要的基因組位置上，例如那只占2%的基因編碼區(qū)。落在其他地方大概率是沒有關(guān)系的。

另一種是隱性，分為常染色體和X染色體。常染色體隱性遺傳，指父母一人給了孩子一個不好的變異，父母都是Aa，不會發(fā)病，但孩子成了aa發(fā)生了疾病。

X染色體指母親是Aa，因為女性有2個X，但這個小a給了兒子，他只有一個X，這個小a暴露出來導(dǎo)致了發(fā)病。

所以，家里沒遺傳史≠跟基因沒關(guān)系。第一種情況，是多基因的模式，可能上一代有自閉癥的傾向，但不是很嚴(yán)重，但孩子變得更嚴(yán)重了，做檢測還沒有辦法找到變異，因為分析的辦法是單基因致病。第二種情況，就是“新發(fā)突變”了。

暖星社區(qū)： 那基因檢測對多基因因素有沒有用？比如查出風(fēng)險評分？

安博：目前不行。

我舉個例子：乳腺癌中，BRCA1/2基因突變是單基因遺傳的，檢測到就有明確意義，下一代可以做試管阻斷掉。但乳腺癌也有其他環(huán)境因素導(dǎo)致的，如內(nèi)分泌等，這些跟遺傳關(guān)系較小，醫(yī)學(xué)上一般不會給這些人做“多基因風(fēng)險評分”的臨床檢測，因為臨床指導(dǎo)價值低，也就是不適合用于指導(dǎo)產(chǎn)前診斷或者試管嬰兒。

自閉癥也一樣，多基因風(fēng)險目前還無法用于精準(zhǔn)檢測或預(yù)測，但不排除未來大隊列和模型的建立，可以實(shí)現(xiàn)這一個層面的遺傳防控，例如PGT-P技術(shù)。

02

基因檢測，

對自閉癥家庭的意義是什么？

暖星社區(qū)：家長帶孩子去做基因檢測，得到有價值的信息是什么？

安博：基因檢測在臨床上最有價值的地方，就是幫那些有單基因突變的家庭找到明確原因。

暖星社區(qū)：找到了單基因突變，意味著什么？

安博：意味著兩點(diǎn)：

第一，指導(dǎo)二胎生育規(guī)劃。如果基因檢測評級到“疑似致病”或以上，就符合做第三代試管嬰兒的指征。醫(yī)院可以幫家長挑出不攜帶這個致病突變的胚胎來移植。

第二，明確致病基因之后，可以嘗試尋找治療方法。

我個人認(rèn)為，這個只能依靠家長，集合同類型原因的家長的力量來做。自閉癥相關(guān)的基因有上百個之多，診斷率也不算高，國內(nèi)極少有醫(yī)生，可以熟悉每一種基因的治療研究進(jìn)展，這需要在門診之外花極大的精力去查詢，顯然是不切實(shí)際的。

家長需要“抱團(tuán)取暖”，集合群體智慧，查閱最新文獻(xiàn)，尋找最新的臨床研究入組信息，找到可能有希望的療法。

不同基因有不同的機(jī)制，例如POLG會造成線粒體障礙引發(fā)自閉癥，已有文獻(xiàn)表明二甲雙胍或許可以改善由POLG變異造成的線粒體功能缺陷，這種藥毒性低、好購買，就是普通的降糖藥。

但絕大多數(shù)基因，要么機(jī)制不清楚， 要么難以有合適的藥物，只能借助基因治療，最有希望的方式是AAV遞送。從科研的角度來看，當(dāng)群體足夠大可以引發(fā)重視時，其實(shí)也可能是某位家長的推動，或許可以推動相關(guān)研究的推進(jìn)。比如雷特綜合征（MECP2基因），去年美國已經(jīng)有相關(guān)藥物獲批；SHANK3基因突變的基因治療也在推進(jìn)中。

暖星社區(qū)： 如果檢測結(jié)果是陰性呢？就是沒有明確致病基因。

安博：找到陽性，反而可能是“好消息”，因為病因明確，可以指導(dǎo)后續(xù)行動，無論進(jìn)行產(chǎn)前診斷還是三代試管，都可以將風(fēng)險降到接近0。陰性結(jié)果則意味著我們尚未找到罪魁禍?zhǔn)住Ｋ赡芴崾臼嵌嗷蛞蛩亍h(huán)境因素，或是檢測技術(shù)本身的局限性（有漏檢率）。

暖星社區(qū)：還有家長比較關(guān)心的是，基因檢測的費(fèi)用大概是多少？

安博：目前用得最多的是全外顯子檢測，大多數(shù)醫(yī)院檢測費(fèi)用大概是每人3500元，一家三口做的話大概八九千。還有全基因組、納米孔測序等更為先進(jìn)的手段，診斷率可能更高，但也不會比全外顯子測序多診斷1～3%，而且價格目前還難以進(jìn)入到臨床。

03

單基因自閉癥，

有沒有治療的可能？

暖星社區(qū)：既然這樣，如果是單基因?qū)е碌淖蚤]癥，有沒有治愈的希望？

安博：這要看是什么基因。

目前最有前景的方向是AAV基因治療。AAV是一種經(jīng)過改造的病毒載體，它能透過血腦屏障，把正確的基因片段送到神經(jīng)系統(tǒng)里，相當(dāng)于“缺什么補(bǔ)什么”。SHANK3基因的AAV治療目前進(jìn)展最快，已經(jīng)在小鼠和非人靈長類動物上看到了效果。

但有兩個現(xiàn)實(shí)障礙：

第一是價格。以雷特綜合征為例，美國已經(jīng)有基因治療藥物上市，一針大約200萬人民幣，這個費(fèi)用普通家庭根本無法承受。

第二是研發(fā)動力。從基礎(chǔ)研究到完成臨床一二三期，到最終成藥，周期非常長，投入資金量極大。藥廠面對患者人數(shù)相對較少（相比糖尿病、高血壓）的病種，商業(yè)動力不足。SMA（脊髓性肌萎縮癥）之所以有藥，很大程度上是因為有一個很有錢的家長全力推動，愿意掏幾千萬甚至上億去資助研發(fā)。

這也是我們正在嘗試的方向：把有相同基因突變的家長聚集起來，形成群體力量，推動對應(yīng)的臨床試驗。目前很多罕見單基因自閉癥，家長們單打獨(dú)斗根本不夠，但如果能湊夠一定數(shù)量的患者，招募問題解決了，藥廠才有動力來做。

04

自閉癥孩子長大了，

能正常生育嗎？

暖星社區(qū)：有自閉癥人士到了適婚年齡，他們能不能正常結(jié)婚生子？會不會遺傳給孩子？

安博：這取決于他/她的自閉癥是不是有明確的遺傳因素。

如果本身遺傳因素就很明確，那確實(shí)有遺傳給后代的風(fēng)險。

不過，目前我們接觸到來做咨詢的，大多數(shù)是第一個孩子確診、想要生二胎的家庭。至于自閉癥人士想要后代的，我們還沒有遇到過。

暖星社區(qū)：作為從業(yè)者，您還有什么相對家長說的？

安博：其實(shí)剛才已經(jīng)提到過了，就是家長們需要“抱團(tuán)取暖”，凝聚起集體的力量。大家一起去查閱最新的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，搜集關(guān)于前沿臨床研究的信息，尋找那些可能有希望的療法。特別是孩子帶有相同基因突變的家長要組織起來，形成一個更有影響力的群體，共同推動針對這些突變類型的臨床試驗。

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