20年內CAR-T治愈癌癥？與劉誠博士聊聊癌癥治療的底層哲學

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采訪｜Yushan 泓君

圖文｜Yushan

近年來，癌癥治療正迎來多個技術平臺并行演進、加速迭代的新階段：從ADC、雙特異性抗體、放射性配體療法，到細胞治療，整個行業都在經歷一輪底層技術工具的升級。其中，CAR-T是最具范式轉換意義的一類療法——它首次在部分血液腫瘤中，把“利用工程化改造的免疫細胞精準清除癌細胞” 帶入了臨床現實。更值得關注的是，2025年以來，跨國藥企的押注明顯轉向體內CAR-T：阿斯利康、艾伯維、百時美施貴寶和禮來等公司，先后收購了仍處于臨床前或早期臨床階段的相關企業；其中金額最大的一筆，是禮來于2026年4月20日宣布收購Kelonia，交易總額最高達70億美元。

為什么大藥企會在這個時點密集下注？CAR-T到底是一種什么樣的治療方式？它會成為改寫癌癥治療格局的關鍵武器嗎？本期《硅谷101》，我們有幸邀請到深耕CAR-T與細胞治療領域二十多年、也是體外 CAR-T領域專利布局最豐富的亞裔科學家之一的劉誠博士，和我們一起回顧CAR-T與癌癥治療的發展脈絡，拆解這項技術的突破、局限與未來。

劉誠博士認為，CAR-T療法本身就是一場觀念上的革命，它的本質是用患者自身的免疫細胞來治療自己的癌癥，從各方面來說都是對抗癌癥“最好的武器”。在具體實現路徑上，體內CAR-T無論是在商業化落地還是臨床使用便捷性方面，都具備體外CAR-T難以比擬的優勢。值得一提的是，中國的CAR-T新藥研發已經走在全球前列，并有能力將成本大幅降低。他樂觀預測，未來20年內人類將徹底告別“談癌色變”的時代。

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以下是這次對話內容的精選：

01

CAR-T細胞療法進化史

Yushan：首先我想用一個最基礎但可能也是最關鍵的問題請教劉博士：CAR-T到底是什么？

劉誠：我想先從哲學上解釋什么是CAR-T。對癌癥治療，藥物治療實際上是一個外界的因子，無論化藥還是生物藥，都是用外力殺死腫瘤細胞，這樣一個基本的思路。CAR-T說到實質，就是用患者自己身上的免疫細胞，借助人的力量去進行基因改造，來增強他的一些功能，用病人自己的免疫細胞來治療病人自己的癌癥。這個觀念上本身就是一場革命。這個概念，解鈴仍需系鈴人——癌癥本身是自體的細胞變成一個致病源，用外力去治療終究是有很多局限性的。

從操作上來說，它跟其他的醫藥有一個截然的區別：它不是一個藥。咱們說的藥，大家一想就是一個裝在瓶子里的東西。CAR-T它本身是一個細胞治療，它是用一個活的免疫細胞去殺死一個活的癌癥細胞。從另一個層面來說，它是一個通過最新的基因編輯技術來賦予改造的病人本身的免疫細胞。

Yushan：CAR-T翻譯成中文叫做“嵌合抗原受體T細胞免疫療法”。也請劉博士簡單介紹下“抗原”、“抗體”這些概念。

劉誠：把CAR-T想象成一個軍艦，它有一個導航系統。這個導航系統就是嵌合受體或者說抗體，是通過賦予它一個抗體編輯基因來實現的。但它的目標卻能夠引導這個細胞找到癌癥細胞。怎么找呢？這個抗體能夠看得見癌癥細胞膜表面表達的蛋白，我們把它叫“靶點”，“靶點”也被稱作抗原。

Yushan：我們現在看到的上市產品是用了體外CAR-T的技術，很多大藥企押注的又是體內CAR-T的公司。CAR-T技術經過了一些什么樣的變化，為什么會有這樣一步步的變化？

劉誠：10年前開始火起來的CAR-T，它的制作過程是這樣的：首先把病人體內的免疫細胞用一個叫Leukapheresis的方法提取出來。這個方法在臨床上是一個非常普遍和常規的操作。病人躺在病床上兩個小時，旁邊有一個儀器可以插到你的靜脈里頭，你的血就在這個機器里頭完成外循環。在這個過程中，機器就能把患者體內的免疫細胞分離出來。實驗室里頭通過一系列方法對它進行基因編輯，病人細胞就被賦予了能夠識別癌癥細胞靶點的功能，同時也具備了識別以后就能夠殺死它的功能。第三步還要擴增，因為它的量不夠，在體外大概擴增10倍到100倍，然后再把它送回到醫院，用靜脈回輸的辦法送還給病人體內。被基因改造過的免疫細胞通過病人的靜脈進入血液循環，就可以去尋找和殺死癌癥細胞。

傳統的體外CAR-T制備流程 圖片來源：美國國家癌癥研究所 (NCI)

在過去的10年里頭，在體內CAR-T完成之前，我們把它叫體外CAR-T。當時醫藥行業有個很大的爭論：到底它是個技術還是個藥？因為這個牽扯到監管。技術就是例如換心臟、換肝，剛剛描述下來你可以說CAR-T實際上是個技術。可是經過醫藥行業還有監管部門多次的溝通和辯論，以美國為主，是把CAR-T用藥來定義和監管的，這就在商業上產生了一個很大的矛盾。因為它就像做了一個手術一樣，可是這個手術你怎么去把它規模化？CAR-T技術是針對每一個患者單獨制備的，高度個性化的，不是大規模生產出某一個藥然后分發到藥房、從藥房再通過醫生的處方發給病人的。它的制備過程費用就會很高，它最后的藥價也就很高。國內經常把CAR-T治療叫“天價藥”，國內的CAR-T CD19（B細胞表面常見的一種蛋白，也是多種CAR-T療法的重要靶點）用于治療淋巴瘤的，病人一次療程費用在100萬人民幣以上。這就給患者帶來很大的負擔。同時，即使這么高的藥價，藥廠也不怎么賺錢，因為生產成本太高，生產的過程也很復雜，用冷鏈運輸來往。因此大家都呼吁：有什么辦法，我們仍然能夠把這么好的革命性的技術帶給患者，同時能夠解決成本的問題，讓公司能賺錢？這就是孕育了今天的體內CAR-T的背景。

Yushan：那么CAR-T怎么樣可以實現好的療效，它在技術上會存在哪些挑戰？

劉誠：我先講一下CAR-T療效好好到什么程度。給大家一個背景：在CAR-T治療之前，癌癥治療的藥，尤其晚期癌癥的三期臨床，如果一個藥有10%的療效，FDA就會批準它商業化。10%的療效是個什么概念？是100個病人用了這個藥，如果對10個病人腫瘤的生長有抑制，增強他的生存期，這就認為是有效。可是這時老百姓就會問：那剩下的90個病人呢？他們也會用同樣的藥，花了同樣的錢，但是沒有任何好處。這是一個殘酷的現實，這實際上也是醫藥領域一個大家不太放在桌面上討論的話題。大部分的癌癥患者接受治療花了很多錢，但受益的永遠是少數。

可是CAR-T從誕生那天起，針對的是最晚期的血液瘤，它的療效都已經達到了90%。醫療界和醫藥行業對癌癥治療的整個概念就改變了，完全是革命性的。其次，在這90%有效的病人中，有一半的病人是幾乎可以達到治愈的，是可以超過5年生存期的。現在跟蹤第一代CAR-T CD19已經有十幾年的歷史了，接近40%的病人到今天仍然活著，生存期已經超過了7年，在癌癥治療上已經認為是治愈了。完全是翻天覆地的。我說的這都是末期的病人，早期病人有很多是很容易康復的。對于所有治療手段都失敗的病人，接受了CAR-T治療還能得到這么高的療效和治愈率，這就是人們對它掀起那么大的熱情的原因。

但是因為它的成本太貴，剛剛你提到的技術問題本身倒不是特別大的問題，但它帶來的還是一個成本問題。因為每一個病人要單獨為他制備CAR-T，而CAR-T是作為藥來監管的，每一個病人的每一批CAR-T都要完成單獨的質檢，所花的步驟和時間導致成本奇高。

Yushan：體外CAR-T制備一般要多長時間？

劉誠：CAR-T的制備走過了幾個階段。傳統的CAR-T，也就是今天第一代的臨床上商業化了的CAR-T，整個流程從病人身上取免疫細胞到能夠回輸回去的常規操作是28天。這個中間幾乎是無縫連接：從取出來當天就要送到實驗室去制備，制備過程大概是9到10天，然后再花兩個星期的時間進行質檢，然后再運輸回醫院，然后醫院再安排回輸。能不能再快一點？于是有一個新的技術產生就叫FasTCAR。把生產從9～10天縮短成3天、2天，但是仍然改變不了后面質檢時間，也改變不了路上運輸的時間，所以它的縮減是有限的。

于是大家又想：能不能用異體CAR-T？就是正常人捐獻出他的免疫細胞，然后我們事先把它編輯好、生產好，等到有病人來的時候，我們用制備好的CAR-T直接輸給這個病人。區別就是免疫細胞不是患者本人的了，這種叫異體（Allogeneic）CAR-T。這個在某種程度上可以解決時間問題，基本上也是集中生產，成本可以大大降下來。異體CAR-T在過去的七八年里頭也非常火熱，它剛剛出來的時候一點不比今天的體內CAR-T差，大家認為這也是能夠解決體外CAR-T（也叫Autologous 自體CAR-T）的問題。遺憾的是，Allogeneic CAR在過去幾年已經證明了，它的療效遠遠不如自體體外CAR-T的療效好。異體免疫細胞進入患者體內以后，很快就會被病人自身認為是一個異源的細胞進入，就會有一系列免疫反應。異體的細胞在病人體內的存活時間很短，沒有足夠的時間讓它去完成把腫瘤細胞清除干凈的功能，它就已經被病人自身的免疫系統排斥掉了。這是CAR-T領域非常讓人遺憾的事情，到現在大家還在前赴后繼地做，但是已經“冷”下來了，就是因為很多的臨床實驗還是讓人很失望。

后面大家就開始探索體內CAR-T，它從概念上完美地解決了這個問題——既保持了自己的免疫細胞被改造來治自己的病，又把整個的制備過程在病人患者自身體內完成，不用走體外那么復雜的流程。其次，這個過程我們通過病人體內做基因工程的改造，而給他提供的這個改造手段又是一個可以裝到瓶子里的藥，可以事先大規模生產，從藥廠分發到醫院里存著，就像任何一個其他靜脈注射的藥一樣，注射進去就可以在病人體內完成CAR-T的制備，實現CAR-T的功效。因此確實從理論上說是極其完美的一個解決方案。這也是為什么我認為它在過去的這一兩年里激起了這么大的熱情。

02

制備成本降10倍

藥企集體押注體內CAR-T

Yushan：體內CAR-T技術聽起來如此完美，它在實踐中可能會遇到什么樣的挑戰？

劉誠：在病人體內完成一個這么復雜的基因編輯和制備過程，技術上是非常復雜的。我們體內有40萬億個細胞，有幾百種細胞類型，這么多個器官和不同的組織，如何實現讓它只去改造T細胞，而不去改造和基因編輯其他的細胞類型？這是體內CAR-T必須解決的頭等大事。

第二個需要解決的是能不能做出足夠的CAR-T？在體外做雖然很麻煩，但至少知道做出了多少個細胞、給了病人多少個細胞。體內CAR-T打進去只是提供了一個手段，至于患者能夠在體內產生多少個合格的CAR-T是不可控的。

Yushan：這兩點我覺得對于普通聽眾來說都會非常恐怖。從藥企的角度來說，這兩個問題可以被解決嗎？

劉誠：技術永遠大家都是有信心逐步去改進。我認為大藥企之所以花這個錢，首先是看到了在臨床上初步的藥效，證明這條路是走得通的。以禮來這個星期的新聞，花那么大價錢買Kelonia這個公司的體內CAR-T？它實現了用慢病毒的技術手段在病人體內完成T細胞的改造。更重要的是，雖然只有四五個病人，臨床上有非常好的療效，病人幾乎全部都是Complete Response（完全緩解），而且堅持到6個月了。從源頭上證明這條路是有可能走通的。如果這條路能走通，又能夠解決制備、成本、時間一系列的問題，那么它未來的商業價值和潛力就變得無限了。大公司在這種情況下是絕對不會喪失這樣的機會的，一定會提前布局。

Yushan：等于說現在只看到一些很早期的信號，大藥企就已經在押注了。但是技術上還有很多需要優化的部分。

劉誠：下面就要更多地講一講體內CAR-T會面臨的挑戰。我們先得解決一個實質問題：體內CAR本身是一個制備方法和路徑的改變，它并沒有改變CAR-T本身，它只把體外制備改成了病人體內制備。它并沒有解決當前CAR-T更大的一個問題，就是到今天為止只在有限的幾類癌癥里有效——淋巴瘤、白血病和多發性骨髓瘤。大家所耳熟能詳的癌癥，比如肝癌、胰腺癌、肺癌、胃癌，到現在沒有在臨床上證明CAR-T能夠達到像在血液瘤里頭那么高的療效。但是它的魅力在于，如果CAR-T已經在血液瘤里驗證是有效的，可以用體內CAR-T的方法去實現，就已經給大家看到了很大的希望。

Yushan：體外CAR-T的挑戰是成本非常高，制備的時間非常久。對于體內CAR-T的成本和時間有初步的預計嗎？

劉誠：基本上現在體外CAR-T整個制備過程成本在15萬美元上下。其中13萬美元是細胞制備的過程，2萬美元主要是其中一個原料成分，慢病毒 - 裝載基因的那部分。15萬美元換算成人民幣就是100萬。在中國上市產品的成本基本可以控制在40萬左右。

體內CAR-T的優勢是，慢病毒那部分的成本可以降到一兩萬美元一個病人。初步估算，體內CAR-T可以把制備成本降10倍。更重要的是，時間上沒有任何耽誤。體外CAR-T制備時間是28天，體內CAR-T一小時就可以回輸。不管從商業化的角度還是從使用的方便程度，體內CAR都有體外CAR-T沒法比擬的優勢。

Yushan：美國做體外CAR-T對應100萬人民幣的成本，但是在中國40萬就可以搞定。它主要是節降在什么地方？

劉誠：我們中國制造。而且我覺得還有進一步降低成本的可能。制備成本主要是原料費和人工。藥明巨諾是中國最早把CD19 CAR-T商業化來治療淋巴瘤的，也是中國在CAR-T領域商業化走得最前的公司。過去有歷史原因，很多的原料要進口，因此最早期的成本很高。但是在這個過程中，中國整個CAR-T制備的供應鏈起來了，原料各方面都趕上來了，因此我預計，在未來的一段時間里頭，成本會有大幅度下降，因為中國的平替出來了。中國的人工本身就比國外便宜，這就更不用說了。

03

CAR-T治療實體瘤：

浸潤難題與微環境之困

Yushan：為什么CAR-T可以在血液瘤達到這么好的療效，但在實體瘤上面又比較束手無策呢？

劉誠：我們常講的血液瘤，癌癥細胞是在血液循環里頭的。即使是淋巴瘤，它的血供也非常發達。免疫細胞在血液循環中間很容易進入淋巴組織。當你給病人回輸一個CAR-T的時候，它就進到血液循環里。如果癌癥細胞也在血液循環里頭，它就很容易找到它。

但實體瘤是長在組織和器官里頭的，它本身就不太容易被找到。好不容易找到了又發現是一個很硬的疙瘩，CAR-T要一層一層地鉆進去，這個過程是非常非常難的，我們把它叫實體瘤的免疫細胞浸潤。浸潤過程遇到很大的阻力，所以說它識別實體瘤細胞的效率和能夠浸潤實體瘤的效率，比起血液瘤大大地降低了。

如果一個直徑是10厘米的腫瘤，這是個蠻大但也蠻常見的腫瘤，它里頭的所有細胞數大概在100億到300億之間。我們每次回輸進去的CAR-T細胞基本上在2億左右。也就是說你打進的T細胞和癌癥細胞的兵力對比是1比100。1個T細胞在同一個時間只能殺死一個腫瘤，但是它的好處是，它殺死一個可以擴增。這就是CAR-T的妙處：它殺敵，殺得越勇，自己的力量就更壯大。但當你面對實體瘤的時候，它的兵力是你的100倍。首先不是每一個CAR-T細胞都能夠鉆到實體瘤里頭去；一個能夠浸潤到腫瘤里的CAR-T細胞，它面對的是百倍千倍的癌癥細胞，它真的就變成“好漢難敵四手”了。

Yushan：這個描述非常形象。CAR-T在攻擊腫瘤的時候可以持續起效嗎？

劉誠：你引出了一個特別重要的問題。是不是T細胞進到腫瘤以后就可以很活躍地去殺死腫瘤細胞？如果是血癌，血液循環里頭是沒有免疫抑制功能的，因此進去的CAR-T可以直接殺死腫瘤細胞。可是實體瘤里頭不僅有癌癥細胞，它里頭也設了各種各樣的方法去抑制免疫細胞，我們把它叫TME，就是腫瘤微環境。腫瘤的微環境比起我們的外周血是對免疫細胞極其不友好的。它有很多種方法讓你免疫細胞進來了也都“四肢無力”，沒有能力再發起進攻了。這個也是當前癌癥治療非常活躍的一個領域，如何能夠降低和去除實體瘤里頭的免疫抑制。

腫瘤微環境 圖片來源：Wikipedia

Yushan：從商業化的角度，從2017年開始，美國已經批準上市的應該一共有7個體外CAR-T的療法，在美國的定價都是在50萬美金上下。銷售額最高的應該就是您剛剛提到南京傳奇生物和強生合作做的治療骨髓瘤的產品，它在2025年的銷售額達到了19億美元。已經滿足了大藥企眼中“10億美元銷售額”，也就是重磅藥物（blockbuster）的門檻。我們把19億除以50萬的價格粗粗算一下，大概治療了幾千患者。骨髓瘤在美國2025年有大概4萬的新確診患者，存量的患者就更多，有20多萬。如果從治療的人數規模來看，我們怎么去理解CAR-T療法相比于其他的治療方案，在血液瘤中的治療上限？

劉誠：新藥研發有一個基本的原則：任何一個創新藥剛剛研發出來，它一定是末線治療。早期癌癥治療是一線，一線失敗二線，二線失敗三線。CAR-T治療剛剛誕生的時候都是末線。咱們就拿南京傳奇和強生的CAR-T，最初被批準是四線治療。但在過去幾年里，它展現了極其優越的療效，可以跟現在已有的二線去比，比二線的標準治療方案療效還要好。于是FDA就同意和批準它用于治療早期的多發性骨髓瘤，也就是二線治療。結果它在二線治療里頭的療效比四線還要好。當然也是有道理的，越早期接受好的治療，它的療效就更好，治愈的可能性就越大。

因此體外CAR-T到今天為止，在血液瘤里頭，療效不是問題，生產成本是瓶頸。如果生產成本能壓下來，生產規模能提上來，實際上有很多的病人想接受CAR-T治療，因為它的療效實在是太好了。隨著治療的位置從更末線的治療方案逐漸往前提，它能夠惠及的患者規模就會越來越大。這也是為什么體內CAR-T最近這幾個deal都是多發性骨髓瘤的deal，想象空間非常大。

04

如何給CAR-T安上“剎車”？

Yushan：我們剛才一直在講療效的問題，CAR-T治療可能會引起CRS（細胞因子釋放綜合征）、ICANS（免疫效應細胞相關神經毒性綜合征）。您怎么看待它的這些不良反應？

劉誠：當CAR-T CD19剛剛出現的時候，臨床上細胞因子風暴是個非常嚴重的問題。大概有15%到20%的病人是要進急診室的，不搶救會死亡。而且在早期CAR-T的臨床實驗中，確實有少量的病人是因為細胞因子風暴去世的。這也是為什么到今天，在美國第一批上市的CD19 CAR-T，它在批準書上都有一個黑盒子，上面要求所有的CAR-T治療回輸必須是離急救室15分鐘的距離內。這個原因也確實大大地限制了CAR-T的推廣，因為它只能在中心城市和醫療中心附近治療。

但是我必須說，在過去的七八年里頭，臨床上針對細胞因子風暴的預防和控制有了長足的進步。今天大家已經認為病人不會有太大的生命危險了，只是確實病人有發高燒、寒顫、腦子糊涂的癥狀。這個是好的一點。但是缺點就是，這仍然是一個非常頭疼的問題，也大大地限制了CAR-T的推廣。

現在CAR-T領域很多技術試圖去解決細胞因子風暴的問題，包括我自己的公司。我們的技術平臺的起點就是能夠從機理上、從藥物結構設計上去根除細胞因子風暴的來源。

Yushan：為什么CAR-T治療會有可能引起細胞因子風暴，以及您用什么樣的方式去避免、減少副反應？

劉誠：今天所用的CAR-T基本的兩個功能是：識別癌癥細胞靶點的能力，還有激活T細胞的能力。現在的CAR-T技術是把這兩個功能在分子結構上融為一體的，一旦沖著這個靶點去，就會不停地激活T細胞，是沒有剎車功能的。即使已經開始殺死癌癥細胞了，它仍然會被持續激活，就會導致T細胞的過度激活，會分泌大量的細胞因子，結果在臨床上就會產生細胞因子風暴了。

我個人的觀點是，根源上必須要解決T細胞無限激活的問題。現在在臨床上去解決細胞因子風暴，它是治標，并不是治本。要想解決這個問題，就必須在分子結構上下功夫，把它的識別系統和激活系統要分開，分成兩個不同的分子，利用T細胞的自我調節能力，讓它又能激活但又不要持續過度激活，這樣才能從根本上解決細胞因子風暴的問題。

05

中國CAR-T研發正在“彎道超車”

Yushan：剛剛您提到的南京傳奇其實是來自中國的一家公司。我們也看到公開的行業資料提到全球做CAR-T研發的公司已經有超過250家，在研的管線超過500條，其中中國的在研臨床項目也是大幾百數量級。從公司數量和研發的活躍度，中國都處在全球第一梯隊。為什么中國在CAR-T領域可以做到如此活躍？

劉誠：從歷史上，新藥研發以青霉素為起點，到現在美國已經有大概120年歷史了。中國真正的新藥研發，小分子化藥，大概是90年代開始，也就是基本上晚了100年。中國改革開放是從80年代開始的，那個時候正好是生物醫藥在美國興起。中國大概在2000年前后加入了生物醫藥的研發，在生物醫藥方面我們只晚了20年。到了CAR-T領域，幾乎我們中國CAR-T的新藥研發是和美國同步開始的。全世界現在CAR-T的臨床，基本上是中美獨大、不相上下，把第三名落了不知道多遠了。這是第一個原因。

還有第二個，中國和美國相比，有一個非常大的競爭優勢：中國可以非常高效地、快速地讓創新的CAR-T在臨床上獲得驗證。反饋流程比美國要快好幾倍。

Yushan：這是指中國有一個單獨的監管通路可以適用于CAR-T，即所謂的IIT（研究者發起的治療）。

劉誠：是的。政策和監管實際上是非常支持和有利于中國在新藥研發領域、尤其是CAR-T領域、基因細胞治療領域的發展。還有一個層面，必須承認中國患者的數量和集中程度是世界沒有任何一個國家可以比擬的，它本身就是一種資源。

還有第三個優勢是中國醫療體系的優勢。大家知道西方的醫療是社區醫療。癌癥病人看病要從私人醫生、社區醫院一級級往上，等到最后到最好的腫瘤中心的時候，已經是非常末線了；大部分病人在這個過程中要么治好，要么就死掉了。中國因為不受限，腫瘤患者可以到全國任何一個醫院去掛號。而中國人的傳統醫療觀念，有了大病尤其癌癥，先去最好的醫院看。它的客觀結果使中國患者尤其癌癥患者高度集中在北上廣深、省會城市的三甲醫院。新藥研發如果在這些醫院開展臨床，效率非常高。總結一下：政策支持，巨大的患者資源，再加上醫療體系效率特別高、患者高度集中，為中國細胞治療的研發創造了非常好的環境和條件。

泓君：我們說治療疾病，核心靠的還是研發，要知道生物學、人體是怎么工作的。您覺得現在如果我們單從技術的角度來看，中美在體內CAR-T上的技術積累是怎么樣的？

劉誠：實際上體內CAR-T說到底是一個工程應用的范疇，不太涉及基礎科學。在我們科技行業有句話：我們中國人只要是搞技術、搞工程，我們可以把最難、最尖端的東西做成“白菜價”。這個事情我認為在體內CAR-T得到了完美的應驗。當大方向很明確，我們需要實現的目標和標準很清晰的情況下，我們中國人的智慧就發揮得淋漓盡致。

泓君：所以體外更偏向于科研跟研究問題？

劉誠：必須承認，CAR-T整個概念是美國開始的，從90年代就開始了。中國實際上也是“彎道超車”了。而體內CAR-T也必須承認，這個概念最早是Kelonia這幾個公司研發的，但中國追趕的速度和超越的速度太快了。

泓君：對，您剛剛提到了體內CAR-T是一個工程問題，同時中國有上百家的公司在做。那醫院、醫生、患者，他們該怎么去判斷哪家公司的CAR-T是質量合格的產品？

劉誠：這是一個世紀難題。你把CAR-T按照藥去監管是比較好辦的，中國有統一的CDE（國家藥品監督管理局藥品審評中心）就可以管。但現在中國鼓勵創新，把做IIT的CAR-T是按照技術去管理的，那么各家醫院各有各的標準和做法，很難重復和監管。最后就是一個百花齊放，它真好，最后就會在實踐中涌現出來。

泓君：監管上把它到底是歸于一種技術，還是把它歸類成一種藥？

劉誠：中國剛剛頒布了818號令，它是一個非常好的折中。如果你是局限在具體的某一家醫院來做CAR-T，那么就把它定義成技術；但是如果你想把它在全國范圍內去做商業化，就必須當成藥來監管。

泓君：您覺得美國的監管是過緊了嗎？

劉誠：我個人認為過緊了，這也導致美國就變成華山一條道，越走越窄，成本越來越高。去年美國FDA還組織過一次公開論壇辯論：其中Carl June，就是CAR-T領域的一個先驅，他專門講了中國的IIT，警告與會人說，中國的政策非常支持創新，政策上的區別將會導致中國在CAR-T領域超越美國。我當時肚子里就笑：都已經超越了。

CAR-T療法的先驅人物之一Carl June 圖片來源：UPenn

06

治愈癌癥的終極武器？

Yushan：我想最后把CAR-T治療放回到整個癌癥治療的版圖里。請劉博士幫我們再去理解一下，癌癥這個疾病到底是一個什么樣的疾病，不同的療法是一個什么樣的治療邏輯，也幫我們更好地去理解CAR-T在這個版圖是一個什么樣的存在。

劉誠：我是認為，我們把癌癥一定要看成一個社會層面的事情。把我們每一個人都想成是一個由上萬億細胞組成的社會。平均健康成年人身體有40萬億個細胞，相當于5000個地球人口。這40萬億個細胞在一個健康的人體里頭是分工協作的。心臟細胞組成心臟器官，提供血液循環的動力；肺器官通過呼吸提供氧氣；我們的肝臟，肝細胞，提供血液中各種化學成分的處理和消化。它是一個非常和諧的社會，大家分工協作，各盡所能，按需分配。你需要的養料都可以在血液里頭帶給你。我曾經按照人的壽命算過，我們一個人的細胞層面的壽命大概是100萬年，說明這個社會是高度穩定和諧的社會。

那么在這樣好的社會里，怎么就出現了癌癥細胞呢？在這么高度分工、和諧的社會里，癌癥細胞到底是個什么樣的存在？突然由于各種各樣的原因，天災人禍，基因突變，產生了這樣一個細胞：我不干壞事，但我也不干好事。比如我是個肝臟細胞，我本來應該干活的，我現在就是不干活了，學術名詞叫“去分化”，我不去參與人體內應有的這些新陳代謝的勞動，但是我還該吃吃、該喝喝，我從血液里吸收養料、氧氣，跟其他細胞一樣也在消耗體內的資源。這還好。不僅它自己不參與勞動、整天吃喝，而且它喪失了對自己繁殖的控制，不停地繁殖，它所有的后代傳下來也都不干活。此外，它在同一個地方待得久了，發現這個地方待不下去了，因為我們癌癥細胞太多了，養料供應、氧氣供應都出問題了，咱們得搬家了。于是它就從肝臟細胞通過血液系統搭個順車就跑到別的組織去安家了，就是我們常說的“轉移”了。這都是它行為學上的表現。我們人類社會里頭也經常看到這樣的現象：他在消耗社會的資源，但是他又不參與社會的分工，同時他還在不停地擴增和繁衍，而且還到處亂跑。

它為什么對體內造成這么可怕的效果？基本上癌癥是：第一個，當大到一定程度，它會對體內的資源造成非常大的消耗，又不貢獻。第二個最大的問題，我們死于癌癥是說當癌細胞多到一定程度，會影響所在器官的正常功能。你說不干活就算了，還不讓正常細胞干活。比如它跑到肺里頭，把肺管子給堵了；它在肝里頭大到一定程度，把正常肝細胞的功能也給阻斷了。最后就導致我們器官衰竭，整個細胞社會的和諧被破壞掉了，整個新陳代謝被阻斷，導致我們臨床上各種各樣可怕的結果。這就是我對癌癥的看法。

但是你再退一步說，癌癥細胞還是我們自己細胞社會中間的一個成員，它不是一個外來的入侵者。因此所有癌癥治療手段的基本思路是怎么去殺死它。殺死的基本原則是得區分開哪些是癌癥細胞，哪些是正常細胞。可是你想象一下，它又是你自己身體的一部分，它除了不干活、繁衍以外，它實際上特征區別很小。

因此第一代的化療會掉頭發，為什么？因為化療基本的區分癌癥細胞和正常細胞的手段，就是癌癥細胞分裂快，正常細胞平時不怎么分裂，那我們殺掉所有分裂的細胞，就可以把癌癥細胞殺掉了。可是我們長頭發就是靠毛根的細胞不停分裂，也就是說化療在殺死癌癥細胞的同時，我們頭發也不長了，也脫發了。同時我們血液里的免疫細胞、骨髓里的很多細胞也是要不停分裂的，那么也被抑制了。所以它的副作用就非常強。也就是說靠細胞是不是分裂的區分性是很差的，副作用是極高的。

到了后來咱們說的靶向治療，如果我們能找到某一個抗原、分子、基因產物，是癌癥細胞表達而正常細胞不表達的，我們以它作為區分的手段，就可以讓正常細胞不受侵害，專心地殺死癌癥細胞。這就是今天所說的靶向治療。所謂ADC，什么叫A？A就代表抗體Antibody，D代表Drug Conjugate，也就說用抗體去識別某一個癌癥細胞專一的靶點，同時我給它帶一個毒藥，就是那個Drug/Toxin，把癌癥細胞毒死。這就是ADC的機理。

手術、伽馬刀可以看成是定點切除，把整個癌癥細胞聚集的一個“居民點”徹底用外力清除掉，扔個“原子彈”把它滅掉。可以說伽馬射線、放療、手術是直接物理地把癌癥細胞的聚集點徹底搬掉；放射就是用照射的辦法把癌癥細胞的聚集點徹底燒掉。所謂的藥，就是用化學的辦法，通過血液循環，把它帶到癌癥細胞的聚集點，去殺死腫瘤細胞。這樣就可以對任何一種癌癥細胞的治療方法有一個比較清晰的理解了。

Yushan：怎么看CAR-T在治療版圖中的位置？它是不是一個最好的武器？

劉誠：我個人認為，它從各方面講都是最好的武器。免疫細胞，你把它看成是人體內的“警察”好了，武警部隊或者是軍隊。本來它的目標是保家衛國，外面有一個病毒或者細菌入侵就去干掉它，就像軍隊和警察是抓壞人和入侵者的。因此它對癌癥細胞之所以無能為力，就是因為癌癥細胞在它眼里是正常人。但它具備極強的戰斗力。因此CAR-T就說：我告訴你誰是壞人。CAR-T賦予免疫細胞功能，強制或誘導它去識別癌癥細胞，把癌癥細胞看成是入侵者、壞人，來殺死癌癥細胞。是它的基本概念。

為什么是最好的？因為免疫細胞本身就是我們社會里頭的警察、軍隊，天天就在社會上巡邏。它唯一缺的是認不出壞人，我們只要教會它怎么識別癌癥細胞，剩下的活它都會干，它天生就是干這個的。不像我們用的化學藥品，實際上它是非常外力的、非自然的行為，因此有很多無法避免的副作用。

Yushan：您怎么去看待CAR-T治療未來要往什么樣的方向去發展？

劉誠：我個人認為，最重要的發展就是從治療血液瘤擴展到實體瘤。癌癥90%以上的患者還是實體瘤患者。

Yushan：體內CAR-T是不是CAR-T整個治療的終局？

劉誠：科學技術的發展是一個互相補充而不是取代的過程。體外CAR-T最大的優勢是從劑量和工程化過程上有極強的可控性；它的缺點是成本，優勢是質量。體內CAR-T解決的不是藥效的問題，解決的是成本、商業化的問題。因此我個人認為，未來的發展一定是并存的。就像社會里奢侈品和普通工業品共存一樣。普世就一定要解決成本和分配問題。體內CAR-T我認為能夠治療大多數的癌癥，但是體外CAR-T對最難治或者是最晚期的腫瘤有更好的可控性。

Yushan：您覺得癌癥可以被治愈嗎？在這個過程中需要解決什么樣的關鍵問題？多久可以實現？

劉誠：我特別樂觀。我個人認為，在我的有生之年肯定能治愈，最多20年。我們從早期的化療到靶向治療，到今天的免疫治療，從觀念上已經有幾次飛躍。到現在我們已經到了“解鈴仍需系鈴人”，用患者自身的免疫系統去治療自己的病了，這個在哲學上已經達到極高的境界了。下面要解決的問題在技術上。我堅信以人類的智慧，技術問題從來都不是問題，給予足夠的時間、資源和支持，就一定能夠實現。

泓君：剛剛聽您聊，我覺得非常的通俗也非常的激動人心。所以您判斷20年內，血液瘤和實體瘤都可以被治愈嗎？

劉誠：首先我定義一下“治愈”：我希望人不要死于癌癥，至少大多數人不要死于癌癥。也就是說，我希望當一個人不幸被診斷得了癌癥的時候，他想到的不是說“我要死了”，他會想到說“真麻煩，我得去看病了”。我們也經常得各種各樣的病，但是我們沒有像被診斷出癌癥那樣“談癌色變”。這是我人生的目標，就是把癌癥變成一個可以治療的疾病，不是被判死刑的疾病，可以跟癌共存的這樣一個概念。就是說在每一種癌癥上，至少人類都有探索到一些解決方法，一定的解決范圍可以控制癌癥。

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