AFM：用于柔性多模態生理-電生理監測激光誘導石墨烯生物電子器件

AFM：用于柔性多模態生理-電生理監測的激光誘導石墨烯生物電子器件

第一作者：Xin Liao，Dengyu Lu，Yiyong Wu，Yaxin Chen

通訊作者：Yi Lu

通訊單位：中國科學院深圳先進技術研究院

DOI: 10.1002/adfm.202531604

背景介紹

神經精神障礙影響著全球超過10%的人口，不僅對患者的生活質量構成嚴重威脅，在重癥病例中，甚至危及其生存。這些疾病給全球范圍內的個體、家庭及醫療保健系統帶來了沉重的負擔。此類疾病的發生與演進涉及復雜的病理過程，其典型特征往往是神經回路的功能障礙。這種功能紊亂不僅損害特定的腦功能，還會引發與其相互關聯的外周器官出現生理異常。因此，對神經回路進行精準的功能繪圖，并準確監測生理狀態的變化，對于深化我們對大腦機制的理解至關重要。

神經系統疾病往往通過行為異常和全身性生理改變這兩種形式表現出來。例如，癲癇發作通常伴隨著肢體突然、非自主的抽搐以及心律失常，這充分體現了異常神經活動與外周生理狀態之間錯綜復雜的相互作用。在此背景下，生物傳感器已成為定量監測行為動態與生理動態不可或缺的工具。若要有效地應用于神經生理學研究，理想的生物傳感器必須滿足一系列嚴格的要求：(1) 具備極高的靈敏度，能夠捕捉生理或行為參數中細微的波動；(2) 擁有優異的生物相容性和力學柔順性，以確保能與生物組織實現無縫集成；以及 (3) 具備高信噪比（SNR）和長期運行穩定性，從而確保信號的保真度。近年來，可穿戴電子技術與材料工程領域的突破性進展，推動了高性能柔性應變傳感器的研發，使其具備了高靈敏度、寬工作范圍及快速響應等卓越特性。例如，基于MXene/AgNW材料的可拉伸傳感器已被成功設計用于精準監測脈搏和血壓；嵌入聚二甲基硅氧烷（PDMS）基質中的棘狀碳納米球，被用于制備在寬應變范圍內均保持高靈敏度的應變傳感器；此外，利用裂紋偏轉機制構建的水凝膠-激光誘導石墨烯復合傳感器，展現出極佳的可拉伸性，非常適用于心臟活動及皮膚界面的生理監測。盡管取得了上述進展，但在跨物種（尤其是嚙齒類動物疾病模型）中驗證生物傳感器的性能方面，仍面臨著嚴峻的挑戰；在這些模型中，由于解剖結構微小、生理變異性高以及行為動態變化迅速，對傳感器的分辨率和靈敏度提出了極高的要求。此外，作為神經科學領域的“金標準”技術，電生理記錄能夠直接、高分辨率地獲取特定腦區內的神經元活動信息，并有助于分析不同神經回路之間的功能連接。若將其與行為學及生理學監測相結合，電生理技術便能提供一種強有力的手段，用于解析健康及病理狀態下的神經動力學機制。近年來，材料科學與微尺度制造技術的長足進步，推動了柔性及可拉伸神經電極陣列的研發；這類陣列顯著緩解了剛性植入物與柔性神經組織之間存在的機械失配問題。這些柔性生物電子系統展現出更優異的機械貼合性、極低的免疫排斥與炎癥反應、增強的長期穩定性，以及高質量的神經信號采集能力。然而，目前仍存在一個亟待解決的關鍵需求：即將生理學與電生理學傳感功能整合至單一的多模態系統中，從而實現對同一受試對象進行同步監測。若能實現這一目標，便可繪制出神經回路活動與動態生理及行為狀態之間的系統級關聯圖譜；這不僅能為深入理解神經系統疾病的病理生理機制提供更為全面的視角，還能為精準治療策略的制定提供重要的理論依據。激光誘導石墨烯（LIG）憑借其“直寫式”制造工藝、高度靈活的圖案化能力以及固有的柔韌特性，在應對上述挑戰方面展現出獨特的優勢，使其在生物傳感器及神經電極應用領域均極具吸引力。盡管如此，如何合理優化LIG的微觀結構并對其界面進行精巧設計，從而在同步提升其電化學性能與機械魯棒性的同時滿足各類特定的應用需求，依然是當前亟待突破的一個關鍵瓶頸。

本文亮點

1. 本工作報道了一種柔性激光誘導石墨烯（LIG）生物電子器件，該器件不僅實現了與軟組織的機械兼容性，還具備跨物種的多模態記錄能力。

2. 通過優化制備工藝和多步表面修飾，成功開發了雙層LIG（BiL-LIG）生物傳感器；該傳感器工作范圍寬廣（相比單層LIG提升高達40%），且在高應變狀態下仍保持極高的靈敏度（應變系數達3.77）。

3. 與此同時還研制了界面工程化LIG（IntE-LIG）神經電極陣列；該陣列展現出卓越的信號保真度、顯著降低的阻抗（降幅高達98.5%），以及優異的體內長期穩定性（信號質量可維持長達4周）。

4. BiL-LIG生物傳感器成功捕捉了人類志愿者、非人靈長類動物及嚙齒類動物體內的微細體動及心率、呼吸等關鍵生理信號；而IntE-LIG電極則實現了穩定且長期的體內神經信號記錄。

5. 通過整合上述器件，構建了一套柔性生理-電生理監測系統（PEMS）；該系統在小鼠癲癇模型中得到了有效驗證，能夠同步追蹤癲癇發作及藥物干預過程中的心率變化與神經活動。

圖文解析

圖1. 生理-電生理監測系統（PEMS）制備過程的示意圖。激光誘導石墨烯（LIG）平臺具有多項優勢，包括制備簡便、圖案化可定制、器件小型化以及可規模化量產。通過低溫轉移技術結合雙激光加工工藝，成功制備出具有優化微觀結構和電化學特性的圖案化雙面激光誘導石墨烯（BiL-LIG）。這種雙面工程策略顯著提升了LIG的延展性和機電靈敏度，而這兩項特性對于實現高保真生理傳感至關重要。為了在保留LIG基材料固有機械優勢的同時，進一步提升其電化學穩定性并降低界面阻抗，隨后通過界面涂覆導電聚合物-金復合材料（CPAC）對BiL-LIG進行了改性。所得的界面工程化LIG（IntE-LIG）在機械魯棒性、電化學穩定性和生物相容性方面均表現出顯著增強，使其非常適用于長期神經接口應用。通過充分利用BiL-LIG與IntE-LIG之間特性互補的優勢，成功制備了柔性生物傳感器和神經電極陣列，并將其集成至PEMS中，從而在癲癇小鼠模型上實現了實時多模態體內監測及閉環反饋調控。

圖2. 激光誘導石墨烯（LIG）樣品的化學成分與形貌表征。(A–C) 掃描電子顯微鏡（SEM）圖像，展示了轉移態LIG（t-LIG）、雙面激光誘導LIG（BiL-LIG）以及界面工程化LIG（IntE-LIG）的表面形貌。(D, E) t-LIG、BiL-LIG和IntE-LIG的拉曼光譜及X射線光電子能譜（XPS）全譜圖。(F–H) t-LIG、BiL-LIG和IntE-LIG的高分辨率C 1s譜圖及峰擬合分峰結果。(I–K) t-LIG、BiL-LIG和IntE-LIG的能量色散X射線光譜（EDS）圖譜及相應的元素分布圖。

圖3. 激光誘導石墨烯（LIG）的機電性能表征。(A) 采用四探針法測量電導率的示意圖。 (B) 轉移型LIG (t-LIG)、雙面激光誘導LIG (BiL-LIG) 和界面工程化LIG (IntE-LIG) 的電導率。數據以平均值 ± 標準差 (S.D.) 形式呈現 (n = 5 個樣本)。(C) 圖案化LIG薄膜電導率的演示。(D, E) LIG樣本的電阻-應變特性：電阻-應變曲線，以及電阻-應變關系的線性擬合。(F–H) t-LIG、BiL-LIG和IntE-LIG樣本在25%應變下的相應掃描電子顯微鏡 (SEM) 圖像。(I–K) t-LIG、BiL-LIG和IntE-LIG樣本的代表性電阻響應曲線，展示了其隨應變變化的電學行為。

圖4. 基于雙面激光誘導石墨烯 (BiL-LIG) 生物傳感器的跨物種生理信號監測。(A) 制備完成的BiL-LIG生物傳感器實物照片。(B) 脈搏感知系統的示意圖。(C) 靜息狀態下記錄到的代表性人體脈搏信號。(D) 人體生理監測實驗裝置的示意圖。(E) 人體志愿者在步行和跑步過程中的心率變化。(F) 人體志愿者在步行和跑步過程中的呼吸節律變化。(G) 非人靈長類動物 (NHP) 監測感知裝置的示意圖。(H, I) 獼猴的心率和呼吸節律記錄。(J) 嚙齒類動物監測感知裝置的示意圖。(K, L) 小鼠的心率和呼吸節律記錄。

圖5. 基于激光誘導石墨烯 (LIG) 電極陣列的電學與電化學表征。(A) 柔性LIG基電極結構的示意圖。(B) 電極陣列處于彎曲狀態和松弛狀態時的實物照片。(C) 在磷酸鹽緩沖鹽溶液 (PBS) 中，以50 mV/s的掃描速率記錄的雙面激光處理LIG (BiL-LIG) 和界面工程化LIG (IntE-LIG) 電極的循環伏安 (CV) 曲線。(D) BiL-LIG和IntE-LIG電極在PBS溶液中的電化學阻抗譜 (EIS)。 (E) EIS數據的等效電路擬合。(F) IntE-LIG電極在超聲刺激下的穩定性測試示意圖。(G, H) IntE-LIG電極在超聲處理前后的CV和EIS曲線。(I) 1000次CV循環穩定性測試示意圖。(J, K) IntE-LIG電極在CV處理前后的CV和EIS曲線（n = 3個樣本；數據以平均值 ± 標準誤表示）。

圖6. 利用界面工程化LIG（IntE-LIG）電極陣列進行跨物種長期電生理記錄。(A, E) IntE-LIG電極陣列的示意圖，以及用于記錄小鼠（A）和獼猴（E）皮層電生理信號的實驗裝置示意圖。(B, F) 小鼠（B）和獼猴（F）在第1周和第4周時，從皮層記錄到的局部場電位（LFP）的功率譜密度（PSD）分析結果。(C, G) 小鼠（C）和獼猴（G）在第1周和第4周時獲得的LFP活動時頻圖。(D, H) 小鼠（D；n = 4個通道）和獼猴（H；n = 4個通道）的綜合PSD功率定量比較。數據以平均值 ± 標準誤（S.E.M.）的形式呈現。

圖7. 多模態生理-電生理監測系統（PEMS）的建立及其在癲癇檢測與治療中的應用。(A) PEMS各組成部分及實驗裝置的示意圖。(B, D, F) 具有代表性的局部場電位（LFP）信號及其對應的功率譜密度（PSD）。這些信號分別是在正常狀態、癲癇發作狀態以及藥物治療后狀態下獲取的。(C, E, G) 小鼠在正常狀態、癲癇發作狀態以及藥物治療后狀態下，具有代表性的心跳信號及計算所得的心率。

來源：柔性傳感及器件