雙管齊下！徐州醫(yī)科大學發(fā)文：改善腫瘤治療結果有前景的聯(lián)合策略

近日，徐州醫(yī)科大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Enhancing CAR-T Cell Efficacy in Solid Tumors by Inhibiting CCL5/VEGF-Mediated Angiogenesis”的研究論文，本研究中，研究人員使用多種小鼠模型發(fā)現(xiàn)，CAR-T 細胞對腫瘤生長的影響呈劑量依賴性，能夠促進、不影響或抑制腫瘤生長。從機制上講，腫瘤浸潤的 CAR-T 細胞具有雙重作用：它們釋放抗腫瘤效應分子（如 IFN-γ、TNF-α），但也會產生 CCL5，通過誘導 VEGF 和血管生成促進腫瘤生長。CCL5 介導的促腫瘤活性被確定為 CAR-T 療效的關鍵限制因素。重要的是，將 CCL5 基因敲除的 CAR-T 細胞與 CCR5 抑制劑馬拉維羅聯(lián)合使用，顯著增強了抗腫瘤療效。這些發(fā)現(xiàn)揭示了限制 CAR-T 在實體瘤中功能的機制，并為改善治療效果提供了有前景的聯(lián)合策略。

CAR-T療法在血液惡性腫瘤治療中的顯著成效及中美獲批情況

01

嵌合抗原受體修飾的 T 細胞（CAR-T）療法在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面取得了顯著成效，急性淋巴細胞白血病的完全緩解率超過 90%，非霍奇金淋巴瘤的完全緩解率超過 60%。迄今為止，美國和中國已批準了 13 種針對 12 種不同血液系統(tǒng)癌癥適應癥的 CAR-T 細胞產品。

嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的臨床成功，引發(fā)了人們對其在實體瘤中表現(xiàn)的極大期待。近期的臨床研究表明，靶向神經(jīng)母細胞瘤的 GD2、靶向膠質母細胞瘤的 IL13Rα2、靶向肝細胞癌的 GPC3、靶向肝轉移瘤的 CEA 以及靶向胃腸道腫瘤的 CLDN18.2 的 CAR-T 療法均顯示出一定的療效。然而，這些反應與血液系統(tǒng)惡性腫瘤中所見的壓倒性成功相比相形見絀，而且大多數(shù)研究都是樣本量有限的單中心試驗。

CCL5敲除CAR-T細胞聯(lián)合馬拉維羅表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤療效

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機制分析顯示，與未治療組或馬拉維羅單藥治療組相比，CAR-T組的腫瘤組織中CCL5表達顯著上調。相反，CAR-T組和聯(lián)合治療組的CCL5水平顯著降低。相應地，與未治療組或馬拉維羅單藥治療組相比，CAR-T治療組的VEGF表達顯著升高，但所有治療干預組——包括CAR-T單藥治療、CAR-T聯(lián)合馬拉維羅以及CAR-T聯(lián)合馬拉維羅——均顯示出VEGF的顯著下調。全組織免疫熒光染色及定量分析證實，與未治療組或馬拉維羅單藥治療組相比，CAR-T組腫瘤組織內的血管密度顯著增加。形成鮮明對比的是，接受CAR-T單藥治療的腫瘤顯示出新生血管顯著減少。最值得注意的是，聯(lián)合治療組（CAR-T + maraviroc）在腫瘤血管減少方面表現(xiàn)最為顯著。

外周血分析顯示，與未治療組或馬拉維羅單藥治療組相比，所有CAR-T治療組的T細胞計數(shù)均升高，盡管這些差異在統(tǒng)計學上并不顯著。相比之下，腫瘤浸潤T淋巴細胞（CD3+ T細胞）評估顯示，與未治療組或馬拉維羅單藥治療組相比，所有CAR-T治療組的腫瘤組織中T細胞浸潤顯著增加。與此同時，馬拉維羅治療并未改變總T細胞（CD3+ T細胞）或CAR-T細胞（CD3+、CD90.2+ T細胞）的腫瘤浸潤能力。而且，馬拉維羅聯(lián)合治療并未影響總T細胞分泌TNF-α或IFN-γ。分析顯示，在馬拉維羅聯(lián)合治療后，其腫瘤殺傷活性略有增強。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，CAR-T細胞中CCL5的缺失破壞了CCL5/CCR5/VEGF促血管生成軸，而藥理學CCR5阻斷與CAR-T細胞的基因修飾協(xié)同作用，可減弱腫瘤中的促血管生成信號，從而顯著增強對實體瘤的治療效果。

CCL5 基因敲除的 CAR-T 細胞與馬拉維羅聯(lián)合使用可增強抗腫瘤療效

研究意義

03

本研究闡明了CAR-T療法在實體瘤中療效有限的潛在機制，并為開發(fā)旨在提高實體瘤CAR-T療效的新型CAR-T治療策略和聯(lián)合療法提供了重要啟示。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521975

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