科學通報 | 鏈行走策略實現(xiàn)非相鄰立體中心的立體發(fā)散構(gòu)筑

手性分子的立體發(fā)散性合成在不對稱催化、藥物研發(fā)與農(nóng)化分子設計中始終占據(jù)核心地位. 不同對映體因在三維空間中的構(gòu)型不同, 往往體現(xiàn)出完全不同的生理性質(zhì), 從靶點結(jié)合方式到代謝路線均可能呈現(xiàn)顯著差異, 這直接影響化合物的生物功能、藥理效應甚至毒性表現(xiàn) [1] . 因此, 能夠根據(jù)需求構(gòu)建全部可能立體異構(gòu)體尤其重要, 它不僅能加速先導化合物篩選, 更直接關系到復雜活性分子的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與構(gòu)效關系研究. 然而, 在單一反應中構(gòu)建含有多個非環(huán)立體中心的骨架仍是一項長期未解的挑戰(zhàn), 特別是當兩個立體中心并非鄰位, 而是相隔1,3-或1,4-位置的非相鄰關系時, 難度顯著增加. 此類“遠距離立體控制”問題因涉及多步構(gòu)型傳遞、過渡態(tài)能量差微弱、金屬中心與底物相對空間關系不斷變化等因素, 使傳統(tǒng)策略難以勝任.

過去十余年中, 相鄰1,2-立體中心的精確構(gòu)筑得到了快速發(fā)展, 各類金屬催化加成、環(huán)化與串聯(lián)合成策略層出不窮. 然而在非相鄰立體中心方向, 相關研究仍處于發(fā)展早期階段, 大多數(shù)方法通常只能獲得兩種相對立體構(gòu)型中的一種, 遠未達到“可隨意構(gòu)建全部立體異構(gòu)體”的理想狀態(tài). 為拓展立體化學空間, 一些研究者提出了“雙催化立體發(fā)散”策略 [ 2 ~ 6 ] , 即利用兩種完全不同的手性催化劑分別控制兩個立體中心的構(gòu)型, 使得通過組合兩類催化劑, 可以構(gòu)建全部四種立體異構(gòu)體. 從概念上講, 該策略能夠?qū)崿F(xiàn)立體信息的獨立控制, 但在實際運行中存在明顯瓶頸: 兩個催化劑需要在同一反應體系中保持穩(wěn)定活性, 而催化劑之間常出現(xiàn)配體交換、金屬競爭或相互抑制的問題; 此外, 兩套手性環(huán)境與底物之間的協(xié)同作用往往難以精確匹配, 使得反應窗口非常狹窄, 能適用的底物與反應類型十分有限. 因此, 即便已有代表性成功案例, 它們大多局限于環(huán)狀手性中心或軸手性體系, 對于柔性鏈狀結(jié)構(gòu)的構(gòu)建遠遠不夠普適( 圖1(a) ). 基于上述局限性, 亟需發(fā)展能夠在單一催化體系中實現(xiàn)遠程多立體中心精確構(gòu)筑的新策略.

圖 1 非相鄰立體中心的立體發(fā)散構(gòu)筑. (a) 雙催化策略: 精準合成各立體異構(gòu)體. (b) 本研究設計: 鏈行走策略實現(xiàn)非相鄰立體中心的立體發(fā)散構(gòu)筑. (c) 本工作: 鎳催化三取代烯烴遷移氫烷基化. 圖片來自參考文獻 [11]

要解決這一難題, 需要突破傳統(tǒng)“局部立體誘導”的思路, 讓催化劑具有在碳鏈上“移動”的能力, 使其能夠在一個反應通道中連續(xù)完成不同位置的立體控制任務. 鏈行走(chain walking)策略的興起正為此提供了全新的可能性 [ 7 ~ 10 ] . 鏈行走的核心是金屬-烷基中間體經(jīng)由連續(xù)β-H消除與再插入步驟沿烷基鏈遷移, 使金屬能夠從烯烴原始加成點移動到更遠的位置. 在合適的設計下, 這一遷移行為既可用于調(diào)控碳鏈上不同位置的反應活性, 也可成為實現(xiàn)遠程立體中心構(gòu)建的關鍵步驟. 特別是對于柔性脂肪鏈結(jié)構(gòu)而言, 鏈行走提供了前所未有的立體調(diào)控自由度.

然而, 要讓鏈行走真正承擔遠程立體誘導的任務, 仍需克服多重困難. 首先, 多取代烯烴位阻較大, 與過渡金屬的配位能力弱, 使得初始的氫金屬化步驟本身就不易發(fā)生; 其次, 烯烴兩側(cè)取代基若均為一級烷基, 其立體或電子差異極小, 使得區(qū)分烯烴的前后手性面變得十分困難; 此外, 鏈行走過程中金屬不斷遠離手性配體所在的局部環(huán)境, 使得初始立體信息的保留和傳遞變得更加困難; 最后, 金屬遷移至遠端后還需完成一個具有高對映選擇性與非對映選擇性的交叉偶聯(lián)步驟, 而這一過程同時涉及區(qū)域選擇性與立體選擇性的雙重挑戰(zhàn), 并且初始生成的手性中心可能會對后續(xù)反應產(chǎn)生不利的偏向性. 因此, 要實現(xiàn)“單催化劑—多立體步驟”的概念式反應, 需要從催化劑結(jié)構(gòu)、配體選擇、底物設計和反應動力學等多方面實現(xiàn)精巧配合.

基于上述思考, 我們設計了一種結(jié)構(gòu)簡單但功能多元化的鎳催化體系, 通過單齒導向基元與手性配體的協(xié)同作用, 使整個遷移官能化過程保持清晰的立體誘導軌跡. 該體系能夠?qū)崿F(xiàn)三取代烯烴的不對稱遷移氫烷基化反應, 在單一反應體系中構(gòu)筑含1,3-或1,4-非相鄰立體中心的三維非環(huán)骨架, 并且能夠通過簡單調(diào)控烯烴的 E / Z 幾何構(gòu)型與配體的 R / S 絕對構(gòu)型, 獲得全部四種立體異構(gòu)體. 這是鏈行走領域首次明確展示的正交立體調(diào)控模式, 相關研究成果日前發(fā)表于 Nature Chemistry [11] . 密度泛函理論(DFT)進一步證明, 催化劑在整個反應循環(huán)中連續(xù)介導氫金屬化、β-H消除、烯烴再插入及末端交叉偶聯(lián)等多個立體專一步驟, 每個步驟均受到催化劑手性環(huán)境的影響, 從而使非相鄰立體中心的形成具備高度可控性.

總體而言, 這一鏈行走主導的鎳催化體系不僅在策略層面突破了傳統(tǒng)立體誘導的局限, 也為遠距離雙立體中心的不對稱構(gòu)建展現(xiàn)出成為更通用、可預測策略的潛力. 隨著鏈行走在其他金屬體系與官能團化反應中的進一步延展, 未來有望開發(fā)出更多可構(gòu)建更長距離、多立體中心的級聯(lián)反應, 為合成化學探索更豐富的三維分子結(jié)構(gòu)提供持續(xù)動力.

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