新見解！廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院發(fā)文：靶向惡性腫瘤的新型治療策略

近日，廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Oncogenic driver and therapeutic target: Prolactin signalling axis in retroperitoneal sarcoma”，本研究整合多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，腹膜后脂肪肉瘤（RLPS）患者中半乳糖代謝出現(xiàn)顯著紊亂，并伴有催乳素（PRL）水平顯著升高。進(jìn)一步對 100 例腹膜后腫瘤患者的血清催乳素水平進(jìn)行篩查，結(jié)果顯示，在研究隊列中，90%的病例出現(xiàn)高催乳素血癥，包括惡性肉瘤和良性腫瘤。在臨床樣本、細(xì)胞和動物水平的研究發(fā)現(xiàn)，血清中異常升高的催乳素可源自肉瘤組織。機制研究發(fā)現(xiàn)，（SOX4）是此前未被認(rèn)識的催乳素轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。功能上，催乳素不僅促進(jìn)脂肪肉瘤細(xì)胞和纖維肉瘤細(xì)胞增殖，還賦予其對 MDM2 抑制劑的耐藥性。本研究表明，催乳素（PRL）可作為致癌驅(qū)動因子和治療靶點。SOX4–PRL–c-MYC信號軸的鑒定為開發(fā)靶向該惡性腫瘤的新型治療策略提供了可行的見解。

肉瘤：罕見間充質(zhì)腫瘤的分類與特征

01

肉瘤是一類罕見的源自間充質(zhì)的腫瘤，包括源自脂肪、纖維、神經(jīng)、肌肉和血管等多種組織的惡性腫瘤。這些異質(zhì)性腫瘤表現(xiàn)出廣泛的生物學(xué)多樣性，有超過 100 種組織學(xué)上不同的亞型分布于多個解剖部位：腹膜后間隙、軀干、頭頸部、內(nèi)臟器官和四肢。目前世界衛(wèi)生組織的分類系統(tǒng)將肉瘤分為三大類：（1）軟組織肉瘤（STS），（2）內(nèi)臟肉瘤和（3）骨肉瘤，這反映了它們不同的生物學(xué)行為和治療意義。軟組織肉瘤占成人實體瘤的 1%。

PRL 促進(jìn)纖維肉瘤和脂肪肉瘤細(xì)胞模型中的惡性增殖和化療耐藥性

02

鑒于在腹膜后脂肪肉瘤和纖維肉瘤患者中觀察到 PRL 顯著升高，研究人員使用代表性的 HT1080（纖維肉瘤細(xì)胞）和 SW872（脂肪肉瘤細(xì)胞）細(xì)胞系研究了其在腫瘤增殖和化療耐藥性中的功能作用。利用PRL下調(diào)的SW872細(xì)胞進(jìn)行的體內(nèi)驗證顯示，與對照組相比腫瘤體積減小，證實了PRL在惡性進(jìn)展中促進(jìn)增殖的作用。基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員采用單克隆克隆技術(shù)分離出了SW872和94T778細(xì)胞亞系，這些亞系表現(xiàn)出增強的PRL敲除效率。

為了評估生理相關(guān)性，研究人員在增殖實驗中使用了患者來源的血清（5% v/v）。

鑒于RPS的特征性化療耐藥性，研究人員研究了PRL在治療反應(yīng)中的作用。

研究人員隨機選取了12例腹膜后脂肪肉瘤（T1–T12）和6例纖維肉瘤（T13–T18）病例，以及相鄰的正常脂肪組織，以評估MDM2的表達(dá)情況。與相鄰的正常脂肪組織相比，12例脂肪肉瘤組織中有8例、6例纖維肉瘤組織中有6例表現(xiàn)出顯著升高的MDM2表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步強調(diào)了靶向MDM2在治療腹膜后肉瘤（RPSs）中的巨大潛力。然而，多項早期臨床試驗未能顯示MDM2通路抑制對去分化脂肪肉瘤（DDLPS）有益。這表明PRL介導(dǎo)的MDM2相關(guān)耐藥性可能參與了抗MDM2治療策略。

研究結(jié)果還表明，PRL介導(dǎo)的MDM2相關(guān)耐藥性可能獨立于p53發(fā)揮作用。這些發(fā)現(xiàn)證實高催乳素血癥是脂肪肉瘤/纖維肉瘤增殖和 MDM2 靶向治療耐藥性的雙重驅(qū)動因素，同時確定催乳素信號傳導(dǎo)是 RPS 治療中具有治療可行性的途徑。

在肉瘤模型中對催乳素介導(dǎo)的增殖和化療耐藥性的功能表征

研究意義

03

這些發(fā)現(xiàn)為靶向催乳素（PRL）阻斷的新型治療手段提供了可能，為垂體生殖細(xì)胞瘤（RPS）的管理提供了寶貴見解。通過藥物或受體抑制來靶向催乳素信號軸，是減緩腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)的一個戰(zhàn)略途徑，值得進(jìn)一步探索。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70669

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