Neuron |?張志剛/蔣書恒團隊揭示癌旁微環境驅動胰腺癌神經-腫瘤互作及癌痛機制

胰腺導管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）素有“癌中之王”之稱，其最顯著的病理學特征之一便是廣泛的神經支配（Tumor Innervation,TIN）與高頻的神經侵襲（Perineural Invasion,PNI）。現有研究已從不同角度證實神經與腫瘤之間的雙向互作：交感神經和感覺神經通過釋放神經遞質及形成突觸樣結構調控腫瘤細胞增殖、代謝與免疫逃逸；反過來，PDAC亦能重塑神經元表型。PNI不僅是術后復發、遠端轉移的重要因素，更是導致患者頑固性癌痛的主要病理基礎。盡管神經-PDAC的雙向作用及分子機制已有較系統的研究，但微環境中神經–腫瘤互作的最初啟動過程、空間分布特征及其隨疾病進展的動態演變規律并不清楚。

2026年5月7日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院/上海市腫瘤研究所張志剛研究員、蔣書恒研究員、李冬雪副研究員、胰腺外科劉德軍/孫勇偉主任團隊聯合復旦大學腦科學研究院韓清見研究員，在Neuron雜志在線發表題為A peritumoral microenvironment engaged by Reg-EXTL3 axis fosters nerve-cancer interactions in pancreatic ductal adenocarcinoma 的研究。該研究通過對臨床大樣本病理的空間異質性分析，揭示了癌旁微環境（Peritumoral microenvironment）作為神經-腫瘤互作的起始樞紐，并系統解析了由IL-22觸發、Reg蛋白家族與EXTL3受體介導的分子機制。

研究團隊首先通過對TCGA數據庫及本院PDAC隊列的全切片H&E及免疫組化分析發現，與腫瘤核心區相比，PDAC癌旁區域表現出顯著的TIN增高及PNI頻率上升。這一空間異質性提示：來自癌旁外分泌腺泡細胞（Acinar Cells）的信號可能是神經-腫瘤互作的始動因素。 進一步的轉錄組篩選鑒定出關鍵信號：再生胰島衍生蛋白（Regenerating islet-derived,Reg）家族（Reg1A、Reg1B、Reg3A、Reg3G），且Reg蛋白主要定位于癌旁而非腫瘤實質內。

機制上，Reg蛋白通過雙重旁分泌機制協同驅動神經-腫瘤互作。一方面，Reg蛋白發揮神經營養因子作用，直接作用于感覺神經與交感神經，促進軸突生長，導致腫瘤外周區域的TIN增多；此外，Reg蛋白通過其受體EXTL3（Exostosin-like Glycosyltransferase 3）增強TRPV1?傷害感受神經元的興奮性，導致機械痛覺過敏。另一方面，在PDAC細胞中，Reg蛋白通過激活EXTL3-XIAP-Insig1-SCAP-SREBP-1信號級聯，轉錄上調TGF-β的表達與分泌。TGF-β通過自分泌方式激活Smad2/3磷酸化，誘導腫瘤外周區域PDAC細胞發生上皮-間質轉化，從而賦予癌細胞沿神經束侵襲的能力。

在多種臨床前模型中（包括KPC、全身性Reg基因敲除及神經元特異性Extl3條件敲除小鼠），靶向抑制Reg-EXTL3信號軸不僅能夠有效抑制TIN和PNI表型、降低原發腫瘤進展及遠處轉移，并能顯著延長小鼠生存。

綜上所述，這一工作揭示了胰腺癌神經-腫瘤互作的早期發生機制和動態演變過程。在PDAC患者中，癌旁腺泡細胞Reg和腫瘤細胞EXTL3的高表達預示著更高的PNI分級、更嚴重的癌痛及更差的預后。因此，該研究也為臨床針對神經相關不良后果（如頑固性疼痛、腫瘤進展）提供了極具潛力的干預靶點。

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院/上海市腫瘤研究所張姍助理研究員、復旦大學附屬華東醫院董方元醫生、碩士研究生蔡舒琪、蔣璐鞠、復旦腦院博士研究生周斌、胡立鵬副研究員是本文共同第一作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(26)00269-2

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