Neuron | 肝-腦軸攻克阿爾茨海默病！三醫大王延江/重醫王超揭示APOE3Ch增強外周清除Aβ能力，減輕腦內病理

如果攜帶一份APOE4基因，患阿爾茨海默病（AD）的風險是常人的3-4倍；如果攜帶兩份，風險高達10-15倍。APOE4是迄今發現的、最強的AD遺傳風險因素。全球約60-75%的AD患者攜帶至少一個APOE4拷貝。

然而，針對APOE4的有效治療手段長期缺位。傳統AD藥物研發多聚焦于大腦，但藥物入腦難、副作用大、屢屢在臨床試驗中折戟。是否有其他思路可以緩解腦內病理變化？

2026年5月6日，陸軍軍醫大學（第三軍醫大學）王延江教授團隊與重慶醫科大學王超教授團隊在《Neuron》上發表研究《Hepatic expression of APOE3 Christchurch mitigates APOE4-related Alzheimer’s disease pathologies in mice》。

研究發現，通過AAV病毒肝臟靶向遞送APOE3Ch，可顯著增強外周肝細胞與單核細胞對Aβ的清除能力，降低大腦Aβ負荷、減輕神經炎癥與Tau過度磷酸化，改善認知缺陷，為APOE4相關AD提供了全新的肝臟靶向基因治療思路。

怎么讓肝臟表達保護性APOE3Ch？

APOE4是AD最強的遺傳風險因子。APOE3Ch是一種罕見的保護性突變，能夠顯著延緩AD發病。團隊假設肝臟產生的APOE3Ch可能通過清除外周Aβ，間接影響腦內病理。

研究選用APP/PS1-APOE4 小鼠（攜帶阿爾茨海默病最高危基因 APOE4），在小鼠 4 月齡時通過尾靜脈注射 AAV8-TBG 病毒，將 APOE3、APOE3Ch 或對照 GFP 精準遞送至肝臟。

結果顯示，病毒可高效轉染肝細胞，APOE3Ch 與 APOE3 在肝臟穩定高表達，且不影響內源性 APOE4 水平；血清與腦內 APOE4 含量無明顯變化，說明肝臟表達的 APOE 不會大量進入大腦，僅在外周發揮作用。同時，肝功能、炎癥指標無異常，證實該遞送方式安全可靠。

肝臟表達APOE3Ch，真的能改善大腦的病理和行為嗎？

團隊在10月齡（遞送后6個月）檢測小鼠的認知功能（水迷宮、新物體識別、Y迷宮）和腦內病理。

結果顯示，APOE3Ch 組小鼠空間記憶與識別能力顯著優于對照組與 APOE3 組。腦內染色發現，APOE3Ch 組大腦皮層與海馬的Aβ 斑塊數量、Aβ40/42 含量大幅下降，且不改變大腦內 Aβ 生成與降解相關蛋白；神經炎癥明顯減輕，小膠質細胞與星形膠質細胞過度活化被抑制，促炎因子水平降低；神經元數量更多、突觸更完整，Tau 蛋白過度磷酸化得到緩解。

因此，肝臟表達 APOE3Ch 能從認知、斑塊、炎癥、神經元四個層面保護大腦。

肝臟表達的APOE3Ch，是怎么“遠程”保護大腦的？

研究起點：大腦Aβ會通過血腦屏障進入血液，被外周器官清除。如果這個“外周清除”過程被增強，就會形成一個“外周-腦Aβ濃度梯度”，加速大腦Aβ排出。

結果顯示，APOE3Ch 組小鼠血液中來自大腦的 Aβ 更多，說明腦內 Aβ 向外周排出加快。APOE3Ch 組肝細胞吞噬 Aβ 的能力顯著更強；用小鼠血清處理單核細胞，APOE3Ch 血清可讓單核細胞吞噬 Aβ 的效率大幅提升；APOE3Ch 促進吞噬的效果優于 APOE3 與 APOE4。最終，APOE3Ch 組血液中 Aβ 含量更低。

因此，APOE3Ch通過增強外周（肝細胞+單核細胞）的Aβ清除能力，加速了大腦Aβ的外排，形成“腦→血→肝/免疫細胞”的Aβ代謝通路。

全文總結

本研究首次證明，肝臟靶向表達 APOE3Ch可通過強化外周肝細胞與單核細胞的 Aβ 清除能力，減少腦內 Aβ 沉積、緩解神經炎癥與 Tau 病理、保護神經元并改善認知，在 APOE4 高危型阿爾茨海默病模型中展現出明確保護作用，且安全性良好，為阿爾茨海默病提供了不直接干預大腦、更安全的外周治療新策略。

小編寄語：

過去，阿爾茨海默病的藥物研發幾乎都把目光放在大腦內部：想辦法減少 Aβ 生成、阻止 Aβ 成團、增強腦內 Aβ 清理、抑制 tau 蛋白纏結…… 但血腦屏障是藥物遞送的最大障礙。本研究證明靶向外周（肝臟、血細胞），增強它們對Aβ的清除能力，就可以間接減輕腦內病理。這是“聲東擊西”式的治療策略，繞過了入腦難題。

簡單說，我們可以換個方向：不直接在大腦里治病，而是在外周把病理蛋白 “抽走”。大腦里的 Aβ 本來就會不斷向外排到血液中；只要外周的清除能力足夠強，就會形成一股持續向外的“拉力”，像抽水機一樣把大腦里的 Aβ 不斷 “吸” 出來、清理掉。

肝臟，這個人體最大的代謝器官，也許就是阿爾茨海默病治療的“新前線”。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.04.027

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