Vita?| 鄭鉅圣團隊合作揭示人類腸道真菌組的宿主遺傳調控模式

腸道微生物組被譽為人體“第二基因組”，過去十余年間，大量研究揭示了腸道細菌與人類健康的密切關聯，以及宿主遺傳因素對特定細菌豐度的調控作用。然而，作為腸道生態系統的重要組成部分，腸道真菌雖數量遠少于細菌，卻在維持微生態平衡和調節宿主免疫中扮演著不可忽視的角色。一個長期懸而未決的問題是：我們自身的遺傳密碼，是否也在悄悄“選擇”著腸道內的真菌居民？

2026年 5 月5日，西湖大學醫學院鄭鉅圣團隊聯合華中科技大學、浙江大學、中山大學、復旦大學、四川大學、南方醫科大學等多家科研機構合作者，在Vita期刊發表了題為Host genetic regulation of gut mycobiome offers insights into the gut-brain interaction的研究論文。該研究整合了五個中國漢族人群隊列的近8000例宿主基因組、腸道真菌與細菌組及部分腦部磁共振影像數據，系統描繪了宿主遺傳調控腸道真菌的全景圖譜，并將其與細菌的遺傳調控模式進行了對比。研究發現，宿主基因變異不僅影響腸道細菌，同樣顯著塑造腸道真菌群落結構；進一步的共定位分析顯示，宿主遺傳變異可能通過調節特定免疫細胞中的基因表達，間接塑造腸道真菌群落的組成。更值得注意的是，研究將功能線索指向一種能高效合成核黃素的腸道真菌 Eremothecium ——其豐度與丘腦和額葉皮層灰質體積呈正相關，體外實驗進一步證實其代謝產物可緩解小膠質細胞炎癥反應，為理解腸-腦互作提供了新的真菌視角。

• 被忽視的“真菌維度”：宿主遺傳不僅作用于細菌

研究首先從大規模人群數據出發，對 來自全國五個不同隊列的近 8000例個體的腸道真菌 （ ITS2 測序） 和細菌 （16S rRNA測序） 群落進行 深度解析并將其與人類基因組進行關聯 。結果 共鑒定出114個 宿主遺傳變異與真菌相關聯信號 ，以及81個與細菌相關聯信號，其中多個真菌類群達到研究范圍顯著水平。研究發現，真菌與細菌的宿主遺傳架構存在系統差異。從全基因組關聯分析鑒定出的關聯位點分布來看，真菌相關變異多位于基因間區，而細菌相關變異則更多富集于內含子區。這一差異暗示了兩類微生物的遺傳調控可能涉及不同類別的功能元件。研究團隊進一步從遺傳力的角度進行了分區解析，這一分析著眼于微生物特征的遺傳方差如何在不同功能區域中分配。結果顯示，真菌特征的遺傳力富集于非編碼 RNA 內含子區，而細菌特征的遺傳力則集中分布于轉錄因子結合位點。

以上結果表明，腸道真菌并非完全由環境決定，而是同樣受到人體遺傳背景的深刻影響。換句話說，不同個體的基因，可能在“篩選”各自腸道中的真菌菌群組成。

進一步分析發現，這些真菌相關遺傳信號更傾向富集于免疫相關通路，尤其是T細胞活化過程；而細菌相關信號則更多涉及神經系統通路。這提示宿主可能通過免疫系統這一“中繼站”，實現對腸道真菌的調控。

• 免疫細胞是宿主基因與腸道真菌之間的潛在中介

研究并未停留在“基因—真菌關聯”這一表層，而是進一步追問：這些關聯是如何實現的？

要研究基因如何影響腸道里的真菌，光知道哪個基因位點對應哪種真菌還不夠。研究團隊做了一件很巧妙的事情：他們把腸道真菌相關的遺傳位點，和28種不同免疫細胞內部的基因表達調控位點（ eQTL ）逐一進行共定位分析。簡單說，就是看同一個基因開關，是不是一邊控制著免疫細胞里的某個基因表達，一邊又影響著腸道里某類真菌的豐度。

結果顯示：28種免疫細胞中，有27種都出現了共定位信號，一共發現了148個共定位信號。這表明，宿主基因對腸道真菌的調控，可能具有廣泛的免疫細胞參與特征。以真菌目 Orygenales 為例，其遺傳信號在記憶 B 細胞中與炎癥調控基因 IL6-AS1 的表達信號高度重合，同時還在樹突狀細胞中與 HBS1L 基因共定位。這些細胞分別在抗體記憶和抗原識別中發揮關鍵作用，提示免疫細胞調控可能是宿主基因影響腸道真菌的重要中間環節。

• 從人群關聯到潛在分子機制：大腦小膠質細胞的“浮現”

有趣的是，研究發現并未止步于腸道。這些真菌微生物相關基因在大腦區域（如下丘腦與額葉皮層）中呈現顯著富集表達，提示腸道微生物可能與腦結構和功能存在潛在聯系。基于此，研究團隊歷經多年，同步收集了約500名老年人的磁共振腦影像數據與腸道真菌組數據，進行了當前全球最大的真菌組“腸-腦軸”配對與整合分析；基于腦影像數據，研究團隊發現腸道中一種相對低豐度的真菌屬 Eremothecium 的豐度與丘腦和額葉皮層體積呈顯著的正相關關系。

這一現象引出了一個關鍵問題：腸道真菌如何在細胞層面影響大腦？

為此，研究團隊進一步解析了 Eremothecium 的代謝特征。通過生物信息學分析與基礎實驗發現，該類真菌的核黃素（維生素 B2 ）合成能力遠高于常見的酵母菌。同時，研究團隊關注到核黃素轉運通路上的關鍵轉運蛋白 SLC52A2 在腦組織中高表達。

在此基礎上，研究團隊引入人類與小鼠大腦單細胞轉錄組數據，對 Slc52a2 的細胞類型特異性表達進行解析。結果顯示，該基因在小膠質細胞（ microglia ）中呈顯著高表達，從而將小膠質細胞（腦內關鍵免疫細胞之一）鎖定為潛在的作用靶點。體外功能實驗顯示，當 Eremothecium 上清液作用于炎癥狀態下的小膠質細胞時，促炎因子 TNF-α 和 IL-6 水平顯著下降，而抗炎因子 IL-10 上升；當小膠質細胞中核黃素轉運基因 Slc52a2 被敲除后，這種抗炎效應明顯減弱。

• 多界微生物對宿主表型的因果影響

故事的最后，研究團隊利用孟德爾隨機化將目光投向因果推斷 ，對腸道真菌組、細菌組與200多種宿主表型之間的潛在因果關聯進行了系統“掃描” 。結果顯示， Orygenales 真菌與平均紅細胞血紅蛋白水平 顯著 正相關（ q < 0.05）， Bifidobacteriaceae 細菌對胰腺癌可能具有保護作用（OR = 0.91，P = 9.3×10?3）。跨界遺傳相關分析發現， Eremothecium 與 Lachnospiraceae UCG-010 存在強正相關（ r g = 0.72）。中介分析進一步提示， Bifidobacteriaceae 可能部分介導了 Eremothecium 對身高的因果影響。這些結果揭示了腸道真菌可能通過直接或間接（調控細菌）途徑影響宿主健康。

為了幫助更多科研團隊深入探索真菌-細菌與宿主的互作模式，研究團隊基于全基因組關聯分析結果構建了可視化交互式網站平臺（omics.lab.westlake.edu.cn/data.html），感興趣的科研人員可以檢索全基因組宿主基因變異位點與腸道真菌及細菌的關聯以及下載統計結果（Summary statistics）。

綜上所述，本研究基于大規模人群數據，結合全基因組關聯分析與腸道微生物測序，系統分析了宿主遺傳與腸道微生物群落之間的關系，發現個體基因差異在一定程度上塑造腸道真菌組的組成。這一結果提示，腸道真菌菌群與宿主自身的遺傳背景密切相關。進一步通過免疫細胞相關基因表達共定位分析及多組學整合研究，提示腸道真菌與免疫細胞之間可能存在潛在互作，并捕捉到了真菌與大腦相關結構變化的關聯線索。盡管從遺傳調控到真菌定植、再到腦功能影響的完整機制鏈條仍需未來更多研究去填充，但這些發現無疑為理解“腸-腦軸”打開了一扇新的大門。

總體而言，該研究將長期處于邊緣地帶的腸道真菌納入宿主遺傳與腦功能的研究框架之中，拓展了人們對腸道微生態多界協同作用的認知，也為未來探索神經免疫調控及相關疾病機制提供了新的思考方向。

西湖大學博士畢業生帥夢雷（現美國博德研究所博士后），西湖大學博士后許鳳喆，四川大學潘雄飛研究員、南方醫科大學張喆慶教授、浙江大學周丹研究員以及西湖大學博士生張柯為共同第一作者，西湖大學醫學院鄭鉅圣研究員、華中科技大學潘安教授、浙江大學朱益民教授、中山大學陳裕明教授和復旦大學鄭琰研究員為共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.15302/vita.2026.04.0024

制版人： 十一

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