Cell丨小鼠大腦社交與危險的嗅覺地圖

撰文丨易

哺乳動物主要嗅覺系統能夠檢測環境中種類繁多的化學信號，這對于感知食物、捕食者和同類至關重要。長期以來，嗅覺研究的一個核心問題是，這些具有生理學意義的嗅覺信息是如何在嗅覺系統中被系統地編碼和組織的。在系統中，每個嗅覺感覺神經元僅表達一種嗅覺受體，其軸突會精準地投射到嗅球的特定腎小球位置，從而形成空間上的嗅覺圖譜。然而，過去的研究受限于技術手段，僅對一小部分嗅覺受體在嗅覺上皮和嗅球中的分布進行了描繪，缺乏對近完整受體庫的空間位置和功能活動的全景式解析。特別是，對于天然的社會性或天敵性氣味如何激活這些既定的空間圖譜，我們知之甚少。因此，構建一個全面的分子和功能圖譜，以揭示嗅覺系統的空間組織原理及其與生態相關氣味檢測之間的關系，是領域內亟待解決的關鍵問題。

近日，美國哈佛大學Catherine Dulac、Xiaowei Zhuang和Bogdan Bintu在Cell期刊上發表題為Spatial organization and detection of social odors in mouse primary olfactory system的研究論文，利用MERFISH空間轉錄組技術，首次繪制了小鼠嗅覺系統中嗅覺受體的完整空間分布與投射圖譜，揭示了嗅覺感覺神經元在嗅覺上皮中以兩個正交梯度（中央-外周、頂端-基底）組織，并精確映射至嗅球對應軸向的拓撲原則，同時發現了不同生態學氣味（如天敵、社交氣味）會特異性激活嗅覺上皮和嗅球中不同的空間功能區域。

首先，研究團隊使用了一種超高分辨率空間轉錄組學技術（多重糾錯熒光原位雜交，MERFISH），對小鼠嗅覺上皮中近完整的嗅覺受體庫進行了單細胞水平的空間定量分析。該方法克服了受體間高序列相似性的技術難題，實現了對約1100種受體的精確定位。結果首次全景式地揭示，嗅覺感覺神經元在嗅覺上皮中的分布并非以往認為的離散分區模式，而是形成了一個沿中央-外周軸的連續環形梯度，以及一個此前未被系統描述的、沿頂端-基底軸的連續層狀梯度，從而構建了一個前所未有的、連續且精細的嗅覺受體空間分布圖譜。

隨后，研究團隊利用MERFISH技術對嗅球進行系統性的三維成像和重建，將嗅覺受體在軸突終末（腎小球）中的表達進行定位，構建了受體在嗅球中的投射圖譜。通過將上皮中的受體位置與其在嗅球中的投射點進行系統性關聯，發現了一個精確的拓撲映射關系：嗅覺上皮中的中央-外周位置梯度，被忠實地轉化為嗅球中沿背-腹軸的投射梯度；而上皮中頂端-基底的位置梯度，則被轉化為嗅球中沿前-后軸的投射梯度。這一發現從根本上闡明了嗅覺信息從外周感受器到中樞第一級站點的空間信息傳遞遵循著嚴格的雙軸對應規則。

在此基礎上，為了探究這種空間組織如何編碼具有生物學意義的氣味，研究團隊創造性地將MERFISH與單分子熒光原位雜交（smFISH）相結合，通過檢測神經元活性標記基因Egr1，在完整組織中原位、高通量地測量了數百種嗅覺受體對特定氣味分子的反應。結果清晰顯示，不同類別的生態學相關氣味會激活截然不同的、特異性的空間域。例如，天敵（貓）氣味主要激活位于嗅覺上皮外周環帶的受體，這些受體在嗅球中則投射到一個狹窄的中間背-腹帶；而社會性氣味（如雄性氣味）激活的受體分布更廣，在嗅球中形成背側和腹側兩個主要激活區域。重要的是，研究發現母鼠對幼崽氣味的敏感性顯著高于處女鼠，這種行為狀態的依賴性體現為：一組特定的嗅覺受體在母鼠中被選擇性激活，且這些受體的軸突集中投射到嗅球背側的一個特定亞區，這為嗅覺編碼受內部生理狀態調節提供了直接的解剖學證據。

然后，為了探索這種精確空間組織背后的分子機制，研究團隊系統整合了已發表的單細胞RNA測序數據，將大量與軸突導向、轉錄調控和細胞信號相關的非受體基因的表達譜，映射到MERFISH生成的空間坐標上。這一分析成功地鑒定出多個已知和全新的候選分子，其表達呈現出與受體空間梯度高度匹配的連續變化模式。例如，軸突導向分子Nrp1、Robo2和轉錄因子Nfia、Nfib等基因的表達，在上皮和嗅球中均形成了與受體分布相呼應的梯度，從而在分子層面為嗅覺拓撲圖譜的建立提供了潛在的調控網絡和線索。

總而言之，本研究通過綜合分析空間、投射和功能數據，發現小鼠初級嗅覺系統是一個高度有序的雙軸映射系統，其精確的空間組織由受體的基因組位置、序列相似性以及一套復雜的梯度表達的分子程序共同奠定。這套系統并非簡單的“化學主題”映射，而是將不同的生態學氣味（天敵、社交、親代照料）優先引導至嗅球中不同的空間區域進行加工，這可能為大腦高級中樞快速、高效地識別氣味的行為意義提供了結構基礎。這項全面的圖譜工作，為未來深入研究嗅覺信息處理的神經環路和可塑性機制搭建了關鍵的空間與分子框架。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.053

制版人： 十一

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