腫瘤領(lǐng)域的臨床試驗中，安慰劑對照都有哪些應(yīng)用場景？

2015至2025年堪稱腫瘤治療創(chuàng)新史發(fā)展最為迅猛的時期之一。免疫檢查點抑制劑、PARP抑制劑、CDK4/6抑制劑、抗血管生成藥物以及基因組分層治療策略，重塑了腫瘤治療格局。

安慰劑對照的III期臨床試驗在腫瘤治療研究中依然占據(jù)核心地位，支撐了腫瘤領(lǐng)域的眾多里程碑試驗。本文以近年來經(jīng)典腫瘤試驗為例，總結(jié)了腫瘤研究領(lǐng)域安慰劑對照的常見應(yīng)用場景。

一線治療的藥物聯(lián)合試驗

這類試驗通常是將試驗藥物作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案的補充，核心結(jié)構(gòu)為“試驗藥物+標(biāo)準(zhǔn)治療” vs. “安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療”，確保臨床獲益來自治療方案的增量（即試驗藥物）。

在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域，免疫檢查點抑制劑重新定義了一線治療。例如KEYNOTE-189試驗[1]中，與安慰劑聯(lián)合培美曲塞-鉑類化療方案相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療顯著改善了總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），總生存期的風(fēng)險比（HR）為0.49。

在針對鱗狀NSCLC的KEYNOTE-407試驗[2]中，帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑及紫杉烷類藥物也顯著改善OS和PFS，OS的HR為0.64。安慰劑的使用，確保了對影像學(xué)緩解情況的盲法評估，并減少了在評估免疫相關(guān)影像學(xué)表現(xiàn)時的解讀偏倚。

CDK4/6抑制劑的臨床試驗，也采用了類似的方法學(xué)考量。像帕博西尼和阿貝西利這類藥物，常與內(nèi)分泌療法聯(lián)合使用，其中安慰劑組主要用于對照內(nèi)分泌療法相關(guān)的不良反應(yīng)、疲勞感以及主觀癥狀。PALOMA-2試驗[3]中，與安慰劑聯(lián)合來曲唑相比，哌柏西利聯(lián)合來曲唑顯著改善了PFS。ONARCH-3試驗[4]顯示，在芳香化酶抑制劑的基礎(chǔ)上加用阿貝西利具有相似的獲益。

這些安慰劑對照設(shè)計至關(guān)重要，證明了在PFS獲益的背景下，CDK4/6抑制劑帶來的額外毒性是可接受的；這一結(jié)論為這些藥物在一線激素受體陽性晚期乳腺癌中的廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

這些研究中，安慰劑并不代表“缺乏治療”，而是一種方法學(xué)上的必要手段：用以平衡背景治療，維持盲態(tài)，并防止主觀偏倚對時間-事件終點產(chǎn)生影響。

輔助治療試驗

2018年至2025年，輔助治療在多種癌癥領(lǐng)域經(jīng)歷了快速擴張。許多瘤種中，術(shù)后觀察仍是傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)方案，這使得安慰劑成為評估新型系統(tǒng)治療方案科學(xué)的對照選擇。

ADAURA研究[5,6]就是其中的典型代表，其旨在評估EGFR突變NSCLC患者術(shù)后使用奧希替尼作為輔助治療的效果，結(jié)果顯示無病生存期（DFS）和OS得到了顯著改善。之所以能得出如此明確的結(jié)論，正是因為安慰劑組反映了當(dāng)時真實世界的術(shù)后管理狀況（即僅隨訪觀察）。

CheckMate-577研究[7]存在相似的設(shè)計，在開展了新輔助放化療及手術(shù)后的食管癌及胃食管結(jié)合部癌患者中，證明了納武利尤單抗輔助治療較安慰劑組顯著延長DFS。在高危透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中，KEYNOTE-564[8]也顯示出帕博利珠單抗對DFS的顯著改善。這些試驗共同確立了免疫治療作為多種腫瘤類型輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)地位。

OlympiA試驗[9,10]展示了輔助治療試驗中應(yīng)用安慰劑的另一個維度，該試驗表明在已知存在遺傳易感性的早期疾病中，靶向治療亦能改善臨床結(jié)局。在攜帶BRCA1/2突變的HER2陰性乳腺癌患者中，奧拉帕利相比安慰劑顯著改善了浸潤性DFS和OS。這種情況下，安慰劑代表了化療完成后的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)治療，從而避免了因術(shù)后治療中各地臨床實踐差異而產(chǎn)生的混雜效應(yīng)。

KEYNOTE-716試驗[11]證明，與安慰劑相比，帕博利珠單抗降低了經(jīng)手術(shù)治療的IIB/C期皮膚黑色素瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險。該試驗將輔助免疫治療的邊界擴展至具有高危特征的更早期疾病，再次利用安慰劑確定了在那些通常僅接受監(jiān)測的人群中進行系統(tǒng)治療的獲益。

維持治療研究

維持治療研究與聯(lián)合治療試驗的安慰劑設(shè)計有著本質(zhì)上的區(qū)別。維持治療通常發(fā)生在誘導(dǎo)治療或鞏固治療之后，替代方案通常為“觀察”。因此，安慰劑是反映真實世界臨床實踐的最合適對照。

一系列具有影響力的卵巢癌試驗就是這種結(jié)構(gòu)的典范。SOLO1試驗[12]表明，在攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌女性患者中，與安慰劑相比，奧拉帕利維持治療顯著延長了PFS，從而開啟了長期PARP抑制劑治療的新紀(jì)元。PAOLA-1試驗[13]表明，HRD陽性患者中，與貝伐珠單抗聯(lián)合安慰劑相比，貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利可帶來PFS改善。ARIEL3試驗[14]將這些發(fā)現(xiàn)擴展至復(fù)發(fā)性鉑類敏感型卵巢癌，該試驗同樣以安慰劑作為基準(zhǔn)，驗證了各基因組亞組的維持治療獲益。這些試驗確立了維持治療在卵巢癌中的標(biāo)準(zhǔn)地位，展示了安慰劑對照設(shè)計如何驗證基于分子分層的獲益。

其他領(lǐng)域的維持治療同樣依賴安慰劑來確保結(jié)果的可解釋性。POLO試驗[15]在攜帶BRCA突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌中探索奧拉帕利用于維持治療的效果，發(fā)現(xiàn)了PFS的顯著獲益，但OS未見統(tǒng)計學(xué)差異，這引發(fā)了關(guān)于替代終點的深入思考。這個案例中，安慰劑代表了當(dāng)時的主流治療標(biāo)準(zhǔn)，即緩解后隨訪觀察，這使得這些試驗在方法學(xué)上保持一致，且符合試驗倫理。

難治性癌癥的新療法

在經(jīng)過大量治療（多線治療失敗）且不再有其他有效療法的情況下，只要統(tǒng)一提供最佳支持治療，使用安慰劑是符合倫理的。

在難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中進行的RECOURSE研究[16]顯示，TAS-102相比安慰劑改善了OS，為已窮盡現(xiàn)有療法的患者提供了一種新的治療選擇。肝細(xì)胞癌（HCC）領(lǐng)域的RESORCE研究[17]和CELESTIAL研究[18]，在索拉非尼治療失敗的患者中，利用安慰劑對照分別證明了瑞戈非尼和卡博替尼的生存獲益。ATTRACTION-2研究[19]同樣為亞洲晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者帶來了新方案，納武利尤單抗相比安慰劑顯著改善了OS。

在這些臨床試驗中，由于缺乏公認(rèn)的有效治療手段，安慰劑起到了科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)且符合倫理的對照作用。

圍手術(shù)期及復(fù)雜聯(lián)合治療方案

圍手術(shù)期和新輔助策略由于涉及多模式治療順序和多重終點，引入了額外的復(fù)雜性。三陰性乳腺癌中，KEYNOTE-522試驗[20]依靠安慰劑在新輔助化療期間及術(shù)后輔助階段維持了盲態(tài)，確保了病理完全緩解（pCR）和無事件生存期（EFS）的評估不受分配偏倚的影響。IMpassion130試驗[21]評估轉(zhuǎn)移性疾病，同樣采用安慰劑，以在預(yù)期毒性特征不同的化療聯(lián)合免疫治療方案中維持盲態(tài)。

前列腺癌領(lǐng)域驗證無轉(zhuǎn)移生存期（MFS）作為OS的替代終點時，安慰劑對照設(shè)計發(fā)揮了關(guān)鍵作用。如SPARTAN[22]、PROSPER[23]和ARAMIS[24]三項試驗，在非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）男性患者中，比較了雄激素受體抑制劑聯(lián)合雄激素剝奪治療（ADT）與安慰劑聯(lián)合ADT的療效，均顯示出MFS的顯著改善，并最終轉(zhuǎn)化為OS獲益，為這個此前非常規(guī)的終點提供了臨床和監(jiān)管層面的雙重驗證。

晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌一線治療中免疫療法的評估，同樣受益于安慰劑對照設(shè)計。NRG-GY018[25]和RUBY[26]兩項試驗均在化療-免疫聯(lián)合方案中納入了安慰劑，以確保在分子異質(zhì)性顯著的疾病中實現(xiàn)無偏倚的結(jié)局評估。這兩項試驗均顯示，錯配修復(fù)缺陷（dMMR）人群PFS顯著獲益，錯配修復(fù)完整（pMMR）人群中也有臨床獲益，凸顯了在安慰劑對照架構(gòu)內(nèi)進行分子分層的價值。

安慰劑對照的適用邊界

安慰劑對照在統(tǒng)計學(xué)和實際操作中極具價值，但也并非在所有情況下都是最優(yōu)選擇，例如以下情況：

• 當(dāng)預(yù)期的額外獲益很小時，或已經(jīng)存在活性標(biāo)準(zhǔn)療法，使得采用“活性藥物對照”試驗?zāi)芴峁└哂信R床指導(dǎo)意義的療效比較信息時，安慰劑對照設(shè)計在統(tǒng)計學(xué)上可能缺乏效率。

• 若背景治療方案具有異質(zhì)性，或在入組期間背景治療在迅速演變，安慰劑對照雖然能保持內(nèi)部有效性，但由于它將治療目標(biāo)鎖定在不能反映當(dāng)代臨床實踐的標(biāo)準(zhǔn)方案上，從而降低了外部有效性。

這種情況下，可能使用的替代對照策略包括：活性藥物對照設(shè)計，使用共享對照組的適應(yīng)性/平臺試驗，或結(jié)合盲態(tài)獨立中心評審的開放標(biāo)簽治療。這些策略或許能更好地平衡試驗可行性、倫理和結(jié)果的可解釋性。

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文章整理自：Cancer Treat Rev. 2026 Mar;144:103110. doi: 10.1016/j.ctrv.2026.103110.

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