Chin Med I 五味子醇B重啟肝細(xì)胞“能量工廠”，強(qiáng)效緩解膽汁淤積性肝損傷 (畢惠嫦-南方醫(yī)科大學(xué)、郭海彪-廣州白云山和記黃埔中藥)

2026年1月26日，南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院畢惠嫦團(tuán)隊(duì)、聯(lián)合中山大學(xué)藥學(xué)院黃民團(tuán)隊(duì)、澳門大學(xué)中藥質(zhì)量研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室萬(wàn)建波團(tuán)隊(duì)、香港中文大學(xué)藥學(xué)院左中團(tuán)隊(duì)以及廣州白云山和記黃埔中藥有限公司郭海彪團(tuán)隊(duì)，在Chinese Medicine（中科院2區(qū)，IF=5.7）在線發(fā)表題為 “Schisandrol B protects against lithocholic acid-induced cholestatic liver injury in mice through mitochondrial biogenesis” 的研究論文。該研究聚焦膽汁淤積性肝損傷中線粒體功能障礙和肝細(xì)胞損傷這一關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，圍繞南五味子活性木脂素成分五味子醇B（Schisandrol B，SolB）改善石膽酸（LCA）誘導(dǎo)膽汁淤積性肝損傷的作用及機(jī)制展開(kāi)系統(tǒng)研究。

研究團(tuán)隊(duì)采用LCA 腹腔注射建立小鼠膽汁淤積性肝損傷模型，并給予 SolB 預(yù)處理。結(jié)果顯示，LCA 可導(dǎo)致小鼠膽囊增大、膽汁顏色加深、肝組織壞死、胞質(zhì)空泡化及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)顯著升高血清 ALT、AST、ALP、總膽汁酸（TBA）和總膽紅素（TBILI）水平。SolB 預(yù)處理后，上述肝臟形態(tài)學(xué)損傷和血清生化異常明顯改善，提示其對(duì)膽汁淤積性肝損傷具有顯著保護(hù)作用。

機(jī)制上，該研究發(fā)現(xiàn)，SolB 的護(hù)肝作用與改善線粒體功能密切相關(guān)。LCA 誘導(dǎo)后，小鼠肝臟線粒體 DNA 含量下降，線粒體應(yīng)激基因Fgf21和Gdf15明顯升高，線粒體生物發(fā)生關(guān)鍵調(diào)控因子 PGC-1α 以及線粒體呼吸鏈相關(guān)蛋白 MTCO1 表達(dá)下降，并伴隨 SOD 水平降低。SolB 預(yù)處理可提高 mtDNA、SOD、PGC-1α 和 MTCO1 水平，同時(shí)降低 Fgf21 和 Gdf15 表達(dá)，提示其可通過(guò)促進(jìn)線粒體生物發(fā)生、改善線粒體應(yīng)激和抗氧化能力發(fā)揮肝保護(hù)作用。

值得關(guān)注的是，研究進(jìn)一步顯示，SolB 雖可調(diào)控線粒體動(dòng)力學(xué)相關(guān)蛋白，但并不能逆轉(zhuǎn) LCA 誘導(dǎo)的線粒體碎片化。LCA 處理后，線粒體融合相關(guān)蛋白 OPA1、MFN1、MFN2 以及分裂相關(guān)蛋白 DRP1 水平均下降；SolB 預(yù)處理可上調(diào) DRP1、MFF、FIS1 等線粒體分裂調(diào)控蛋白，并部分恢復(fù)融合相關(guān)蛋白表達(dá)。這提示 SolB 對(duì)線粒體功能的改善并非簡(jiǎn)單依賴形態(tài)學(xué)碎片化逆轉(zhuǎn)，而更可能通過(guò)提升線粒體生物發(fā)生和功能恢復(fù)實(shí)現(xiàn)。

此外，該研究還排除了 PARKIN 介導(dǎo)線粒體自噬在 SolB 護(hù)肝作用中的核心地位。LCA 可誘導(dǎo) PARKIN、LC3-II 和 p62 等自噬/線粒體自噬相關(guān)指標(biāo)變化，而 SolB 預(yù)處理降低 PARKIN 和 LC3-II 水平，提示其保護(hù)作用可能不依賴 PARKIN 介導(dǎo)的線粒體自噬。另一方面，SolB 可調(diào)節(jié) RIP3-MLKL 壞死性凋亡相關(guān)通路，降低 LCA 誘導(dǎo)的 RIP3 和 p-MLKL 異常變化，提示其還可能通過(guò)抑制壞死性凋亡參與肝保護(hù)。

該研究系統(tǒng)闡明了五味子醇B通過(guò) “促進(jìn)線粒體生物發(fā)生—改善線粒體功能障礙—增強(qiáng)抗氧化能力—調(diào)控RIP3/MLKL壞死性凋亡通路” 改善膽汁淤積性肝損傷的新機(jī)制，為南五味子活性成分防治膽汁淤積性肝病提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也為從線粒體功能重塑角度開(kāi)發(fā)中藥護(hù)肝活性成分提供了重要參考。

?獲取原文PDF文件，請(qǐng)關(guān)注本公眾號(hào)，并在后臺(tái)私信留言“20260503”，可自助獲取！！！

?或請(qǐng)關(guān)注本公眾號(hào)“代謝與整合生物學(xué)”，然后點(diǎn)擊下方鏈接，自動(dòng)跳轉(zhuǎn)下載頁(yè)面：

代謝與整合生物學(xué)微信公眾號(hào)_20260503.pdf

【摘要】

背景

線粒體生物發(fā)生在多種類型的肝細(xì)胞損傷中發(fā)揮重要作用。五味子醇B（Schisandrol B，SolB）是從南五味子（Schisandra sphenanthera）中分離得到的一種活性木脂素成分，對(duì)石膽酸（lithocholic acid，LCA）誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝損傷具有顯著保護(hù)作用。然而，線粒體生物發(fā)生是否參與 SolB 的抗膽汁淤積作用，目前仍不清楚。

方法

研究采用腹腔注射 LCA 建立小鼠膽汁淤積性肝損傷模型，并通過(guò)每日兩次口服給藥給予 SolB。檢測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽汁酸（TBA）、總膽紅素（TBILI）水平，以及肝臟超氧化物歧化酶（SOD）活性。

采用蘇木精-伊紅（H&E）染色評(píng)價(jià)肝臟病理變化，使用電子顯微鏡觀察線粒體形態(tài)，并通過(guò) RT-qPCR 或 Western blot 分析線粒體生物發(fā)生相關(guān)基因或蛋白表達(dá)。

結(jié)果

研究證實(shí)，SolB 預(yù)處理（200 mg/kg/d）可通過(guò)改善組織學(xué)和生化指標(biāo)，減輕 LCA 誘導(dǎo)的肝損傷。SolB 可緩解 LCA 誘導(dǎo)的小鼠線粒體功能障礙，表現(xiàn)為線粒體 DNA（mtDNA）含量、SOD 水平、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 γ 共激活因子 1α（PGC-1α）和線粒體編碼細(xì)胞色素 c 氧化酶亞基 1（MTCO1）表達(dá)升高，同時(shí)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 21（Fgf21）和生長(zhǎng)分化因子 15（Gdf15）基因水平下降。

透射電鏡分析顯示，LCA 可誘導(dǎo)線粒體變小、碎片化，而 SolB 預(yù)處理并不能逆轉(zhuǎn)這種線粒體碎片化。Western blot 分析顯示，LCA 處理后，線粒體動(dòng)力學(xué)相關(guān)蛋白，如動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白 1（DRP1）、視神經(jīng)萎縮蛋白 1（OPA1）、線粒體融合蛋白 1（MFN1）和 MFN2 表達(dá)顯著下降。SolB 預(yù)處理可顯著上調(diào)調(diào)節(jié)線粒體分裂所必需的 DRP1、線粒體分裂因子（MFF）和 FIS1。

值得注意的是，SolB 對(duì) LCA 誘導(dǎo)肝損傷的保護(hù)作用不依賴 PARKIN 介導(dǎo)的線粒體自噬，這一點(diǎn)表現(xiàn)為 PARKIN 和微管相關(guān)蛋白輕鏈 3（LC3）-II 水平下降。

結(jié)論

本研究表明，SolB 可改善線粒體功能，但不能逆轉(zhuǎn) LCA 誘導(dǎo)的線粒體碎片化。這為進(jìn)一步理解 SolB 對(duì)膽汁淤積性肝損傷的肝保護(hù)機(jī)制提供了新的認(rèn)識(shí)。

關(guān)鍵詞

五味子醇B；膽汁淤積性肝損傷；線粒體生物發(fā)生；線粒體動(dòng)力學(xué)

01

研究背景及科學(xué)問(wèn)題

膽汁淤積性肝損傷是由膽汁酸代謝功能障礙引起的，其特征是膽汁酸、膽紅素和膽固醇在細(xì)胞內(nèi)異常蓄積。如果不能及時(shí)治療，膽汁淤積可進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、終末期肝損傷，甚至死亡。

已有研究證實(shí)，線粒體功能障礙在膽汁淤積性肝損傷進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。毒性膽汁酸可誘導(dǎo)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，其特征包括 DNA 斷裂、染色質(zhì)凝集、細(xì)胞皺縮和細(xì)胞膜起泡。慢性膽汁淤積性疾病也可能源于與線粒體相關(guān)的凋亡和壞死性細(xì)胞死亡。此外，在 α-萘異硫氰酸酯（ANIT）誘導(dǎo)的膽汁淤積模型中，線粒體介導(dǎo)的通路參與了肝細(xì)胞凋亡。

線粒體被稱為細(xì)胞的“能量工廠”，是一類高度動(dòng)態(tài)的細(xì)胞器。線粒體動(dòng)力學(xué)主要由兩組相互對(duì)抗的過(guò)程調(diào)控：線粒體融合與分裂，以及線粒體生物發(fā)生與線粒體自噬。這些過(guò)程對(duì)于保護(hù)線粒體形態(tài)和功能具有重要作用。

線粒體分裂和融合由動(dòng)力蛋白相關(guān)的大型 GTP 酶家族調(diào)控。在哺乳動(dòng)物中，線粒體融合過(guò)程由 OPA1、MFN1 和 MFN2 協(xié)調(diào)；DRP1 則負(fù)責(zé)線粒體分裂。當(dāng)線粒體分裂與融合之間的平衡被破壞時(shí)，受損線粒體可通過(guò) PINK1/PARKIN 介導(dǎo)的線粒體自噬機(jī)制被選擇性降解。

此外，PGC-1α、TFAM、MTCO1、FGF21、GDF15 等線粒體功能相關(guān)因子在減輕線粒體損傷中具有重要作用。肝細(xì)胞含有大量線粒體，提示線粒體動(dòng)力學(xué)在肝細(xì)胞損傷和修復(fù)中具有關(guān)鍵地位。

已有研究顯示，對(duì)乙酰氨基酚可通過(guò)刺激 DRP1 介導(dǎo)的線粒體分裂影響原代肝細(xì)胞和小鼠中的線粒體形態(tài)；抑制 DRP1 可促進(jìn)乙醇處理 VL-17A 肝癌細(xì)胞中超大線粒體形成。毒性膽汁鹽甘氨鵝脫氧膽酸（GCDC）可誘導(dǎo)原代肝細(xì)胞線粒體碎片化，而抑制線粒體分裂可防查重止 GCDC 暴露后的細(xì)胞死亡，并減輕膽管結(jié)扎后的肝損傷。

然而，適度的線粒體分裂也有助于清除受損線粒體、平衡能量供應(yīng)，并幫助細(xì)胞適應(yīng)應(yīng)激，從而發(fā)揮保護(hù)作用。越來(lái)越多證據(jù)表明，DRP1 介導(dǎo)的線粒體分裂是線粒體自噬發(fā)生的前提，而線粒體自噬對(duì)于降解受損線粒體、調(diào)控線粒體功能和維持細(xì)胞活力至關(guān)重要。

五味子醇B（SolB）是從南五味子中分離獲得的重要活性成分之一，可對(duì)四氯化碳、酒精和對(duì)乙酰氨基酚等誘導(dǎo)的多種肝損傷發(fā)揮保護(hù)作用。此外，以南五味子為主要成分的傳統(tǒng)中藥護(hù)肝片也已被相關(guān)研究證實(shí)具有肝保護(hù)作用。

研究團(tuán)隊(duì)此前報(bào)道，SolB 可通過(guò)激活孕烷 X 受體（PXR）通路，對(duì) LCA 誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝損傷發(fā)揮保護(hù)作用，并逆轉(zhuǎn)異常膽汁酸譜和腸道菌群變化。然而，線粒體質(zhì)量控制和線粒體清除是否參與 SolB 抗膽汁淤積性肝損傷作用，目前仍不清楚。

因此，本研究旨在探討線粒體在 SolB 抵抗 LCA 誘導(dǎo)膽汁淤積性肝損傷中的作用，并進(jìn)一步探索其潛在機(jī)制。

02

重要發(fā)現(xiàn)及亮點(diǎn)

1. SolB 減輕 LCA 誘導(dǎo)的小鼠膽汁淤積性肝損傷

為確認(rèn) SolB 對(duì) LCA 誘導(dǎo)膽汁淤積性肝損傷的作用，研究采用 250 mg/kg/d LCA 處理雄性小鼠，并在有或無(wú) 200 mg/kg/d SolB 預(yù)處理的條件下進(jìn)行觀察。

形態(tài)學(xué)結(jié)果顯示，LCA 給藥后小鼠出現(xiàn)膽囊增大、膽汁顏色加深、明顯肝壞死、大量胞質(zhì)空泡化和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；而 SolB 預(yù)處理可明顯逆轉(zhuǎn)這些形態(tài)學(xué)改變。H&E 染色結(jié)果同樣顯示，SolB 可減輕 LCA 誘導(dǎo)的肝組織損傷。

血清生化指標(biāo)顯示，LCA 組 ALT、AST 和 ALP 水平分別較對(duì)照組升高 90.5 倍、18.9 倍和 3.8 倍；SolB 預(yù)處理后，上述升高分別降低至 32.5%、52.2% 和 60.1%。LCA 處理還使血清 TBA 和 TBILI 水平分別升高至對(duì)照組的 27.3 倍和 8.6 倍，而 SolB 處理后分別顯著降低至 28.1% 和 26.2%。這些結(jié)果與既往研究基本一致，說(shuō)明 SolB 對(duì) LCA 誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝損傷具有肝保護(hù)作用。

近年來(lái)，壞死性凋亡被認(rèn)為是人類和實(shí)驗(yàn)性膽汁淤積中的重要發(fā)病機(jī)制。為評(píng)價(jià) SolB 對(duì) LCA 誘導(dǎo)壞死性凋亡的影響，研究檢測(cè) RIP1、RIP3 和 MLKL 水平。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，LCA 處理小鼠肝臟中 RIP1 和 MLKL 蛋白水平顯著降低，而 RIP3 蛋白水平升高 4.6 倍。免疫組化分析同樣顯示，在 LCA 處理小鼠肝臟壞死區(qū)域中 RIP3 明顯誘導(dǎo)，而對(duì)照組未見(jiàn)這一現(xiàn)象。

與對(duì)照組相比，LCA 處理小鼠 phospho-RIP1/RIP1 和 phospho-RIP3/RIP3 比值未發(fā)生明顯改變，而 phospho-MLKL/MLKL 比值顯著升高；SolB 預(yù)處理可消除這一升高。SolB 還可明顯逆轉(zhuǎn) LCA 導(dǎo)致的 RIP3 和 MLKL 水平變化，但對(duì) RIP1 水平無(wú)明顯影響。上述數(shù)據(jù)提示，LCA 對(duì)肝臟 RIP3 和 MLKL 具有差異性調(diào)控，而 SolB 抵抗 LCA 誘導(dǎo)膽汁淤積性肝損傷的作用，可能部分通過(guò) RIP3-MLKL 通路實(shí)現(xiàn)。

圖1 SolB 對(duì) LCA 誘導(dǎo)膽汁淤積小鼠肝臟的影響

雄性 C57BL/6 小鼠連續(xù) 7 天灌胃給予 SolB（200 mg/kg/d），自第 4 天起連續(xù) 4 天腹腔注射 LCA（250 mg/kg/d），并在 LCA 注射后 12 h 處死取材。
A：小鼠模型實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)示意圖；
B：小鼠原位肝臟代表性圖像，綠色方框標(biāo)出膽囊；
C：肝組織 H&E 染色代表圖像，箭頭表示損傷區(qū)域，比例尺：100 μm。

圖2 SolB 對(duì) LCA 誘導(dǎo)血清生化指標(biāo)變化的影響

A–C：血清 ALT、AST 和 ALP 水平；
D–E：血清 TBA 和 TBILI 水平。
數(shù)據(jù)以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，n=4–8。*P<0.05 vs. 對(duì)照組；<0.05 vs. LCA 組。

圖3 SolB 對(duì)小鼠 RIP1/RIP3/MLKL 信號(hào)通路的影響

A：Western blot 檢測(cè)肝組織中 RIP1、p-RIP1、RIP3、p-RIP3、MLKL 和 p-MLKL 表達(dá)水平；
B：A 圖灰度定量分析。數(shù)據(jù)以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，n=3–4。*P<0.05，**P<0.01 vs. 對(duì)照組；<0.05，#<0.01 vs. LCA 組；
C：石蠟包埋肝組織進(jìn)行 RIP3 免疫組化染色，比例尺：100 μm。

2. SolB 緩解 LCA 誘導(dǎo)的小鼠線粒體功能障礙

為評(píng)價(jià)線粒體功能，研究檢測(cè) mtDNA、SOD 水平，以及 MTCO1、PGC-1α、線粒體應(yīng)激基因 Fgf21 和 Gdf15 的表達(dá)。

結(jié)果顯示，SolB 預(yù)處理可提高 LCA 處理小鼠肝臟中的 mtDNA 水平。LCA 組 Fgf21 和 Gdf15 水平分別較對(duì)照組升高 18.2 倍和 7.5 倍，而 SolB 預(yù)處理可顯著降低這些升高。PGC-1α 是線粒體生物發(fā)生的重要調(diào)控因子。LCA 處理后，PGC-1α 和 MTCO1 表達(dá)較對(duì)照組分別下調(diào) 14.7% 和 23.5%，而 SolB 預(yù)處理可明顯逆轉(zhuǎn)這一變化。

SOD 水平在 LCA 組顯著降低至對(duì)照組的 76.0%，而 SolB 預(yù)處理后明顯升高，為 LCA 組的 1.5 倍。除 SOD 外，研究還檢測(cè) NRF2、NQO1、HO-1、GCLM 和 GCLC 等氧化應(yīng)激相關(guān)基因表達(dá)。LCA 組 Nqo1、Ho-1、Gclm 和 Gclc 水平升高，而 SolB 預(yù)處理后降低。蛋白分析顯示，LCA 組 NRF2、HO-1 和 NQO1 蛋白水平顯著上調(diào)；SolB 預(yù)處理降低 HO-1 和 NQO1 表達(dá)。此外，單獨(dú) SolB 處理組 NQO1 表達(dá)高于對(duì)照組。

電子顯微鏡結(jié)果顯示，LCA 暴露后小鼠肝細(xì)胞線粒體出現(xiàn)腫脹、碎片化和縮短。然而，SolB 預(yù)處理并未改變這些線粒體形態(tài)異常。綜上，SolB 可緩解 LCA 誘導(dǎo)的線粒體功能障礙，但不能逆轉(zhuǎn) LCA 處理小鼠肝細(xì)胞中的線粒體碎片化。

圖4 SolB 緩解 LCA 誘導(dǎo)的小鼠線粒體功能障礙

A：qPCR 檢測(cè)小鼠肝臟中相對(duì) mtDNA 拷貝數(shù)，即 NADH 脫氫酶亞基 1（ND1）；
B：肝臟 SOD 水平定量；
C：肝臟 Fgf21 和 Gdf15 mRNA 水平；
D–E：Western blot 檢測(cè)肝臟 PGC1α、MTCO1 表達(dá)及灰度定量分析，n=3–4；
F：肝細(xì)胞電子顯微鏡代表圖像。
*P<0.05，**P<0.01 vs. 對(duì)照組；<0.05，#<0.01 vs. LCA 組。

3. SolB 對(duì)線粒體自噬相關(guān)蛋白表達(dá)的影響

為明確線粒體自噬通路是否參與 SolB 抵抗 LCA 誘導(dǎo)肝損傷的保護(hù)作用，研究進(jìn)一步檢測(cè)小鼠肝臟中 PINK1/PARKIN 介導(dǎo)線粒體自噬的關(guān)鍵蛋白。

qPCR 結(jié)果顯示，LCA 處理后 Pink1 表達(dá)顯著升高至對(duì)照組的 7.0 倍，而 Parkin 表達(dá)無(wú)明顯變化。單獨(dú) SolB 處理顯著降低 Pink1 和 Parkin 表達(dá)，分別降至 21.4% 和 49.1%。然而，與 LCA 組相比，SolB 預(yù)處理僅顯著下調(diào) Pink1 至 10%，對(duì) Parkin 無(wú)明顯影響。

蛋白水平結(jié)果顯示，SolB 處理小鼠肝臟中 PINK1 和 PARKIN 分別較對(duì)照組下調(diào)至 68.2% 和 80.1%。LCA 處理后，PINK1 表達(dá)下降至 58.1%，而 PARKIN 表達(dá)顯著升高至 3.4 倍。SolB 預(yù)處理后，LCA 誘導(dǎo)升高的 PARKIN 降至對(duì)照組的 12.4%，PINK1 水平則降至 53.8%。

LC3 和 p62/SQSTM1 是常用的自噬流標(biāo)志物。結(jié)果顯示，LCA 處理顯著增加 LC3-II 水平至 2.7 倍，并使 LC3-II/LC3-I 比值升高至 1.9 倍；SolB 預(yù)處理后，LC3-II/LC3-I 比值降至 66.7%。FUNDC1 是一種線粒體自噬受體蛋白，在線粒體自噬中發(fā)揮重要作用。與對(duì)照組相比，LCA 組 FUNDC1 蛋白表達(dá)下降至 59.2%，而 SolB 預(yù)處理后升高 2.7 倍。

值得注意的是，選擇性自噬適配蛋白 p62 水平也被 LCA 升高至 1.3 倍。SolB 預(yù)處理可減弱 LCA 誘導(dǎo)的 LC3-II 和 p62 升高。上述結(jié)果提示，SolB 對(duì) LCA 誘導(dǎo)肝損傷的保護(hù)作用可能不依賴 PARKIN 介導(dǎo)的線粒體自噬。

圖5 SolB 對(duì)線粒體自噬相關(guān)蛋白的影響

A：qPCR 檢測(cè) Pink1 和 Parkin mRNA 表達(dá)，數(shù)據(jù)以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，n=4–6；
B–C：Western blot 檢測(cè)肝組織 PINK1、PARKIN 蛋白表達(dá)及灰度定量分析，n=3–4；
D–E：Western blot 檢測(cè)肝組織 LC3、p62 和 FUNDC1 蛋白表達(dá)及灰度定量分析，n=3–4。
*P<0.05，**P<0.01 vs. 對(duì)照組；<0.05，#<0.01 vs. LCA 組。

4. SolB 對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)相關(guān)蛋白表達(dá)的影響

在線粒體自噬過(guò)程中，受損線粒體會(huì)通過(guò)線粒體分裂與健康部分分離，這是線粒體動(dòng)力學(xué)的重要環(huán)節(jié)。為進(jìn)一步驗(yàn)證 SolB 對(duì) LCA 誘導(dǎo)膽汁淤積性肝損傷中線粒體形態(tài)的可能影響，研究分析了參與線粒體分裂和融合的線粒體動(dòng)力學(xué)相關(guān)蛋白。

Western blot 結(jié)果顯示，LCA 給藥后，參與線粒體融合的關(guān)鍵蛋白 OPA1、MFN1 和 MFN2 水平均明顯降低，分別降至對(duì)照組的 41.6%、80.4% 和 69.1%。盡管差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，線粒體分裂蛋白 DRP1 也降至對(duì)照組的 73.9%。

一般認(rèn)為，DRP1 Ser637 位點(diǎn)磷酸化可抑制 DRP1 活性，而 Ser616 位點(diǎn)磷酸化可激活 DRP1。LCA 組 DRP1 Ser637/Ser616 磷酸化比值升高至 3.5 倍，提示 DRP1 功能受到抑制。LCA 處理后，MFF 和 FIS1 表達(dá)水平無(wú)明顯變化。

與 LCA 組相比，SolB 預(yù)處理顯著上調(diào) DRP1、MFF 和 FIS1 水平，分別升高 1.9 倍、2.3 倍和 1.7 倍。DRP1 Ser637/Ser616 磷酸化比值顯著降低至 18.8%。同時(shí)，融合蛋白 OPA1、MFN1 和 MFN2 分別上調(diào) 1.6 倍、1.2 倍和 1.5 倍。

此外，單獨(dú) SolB 處理可降低 OPA1 水平和 DRP1 Ser637/Ser616 磷酸化比值，同時(shí)升高 FIS1 和 MFF 表達(dá)。上述結(jié)果提示，線粒體融合相關(guān)蛋白下調(diào)可能參與 LCA 誘導(dǎo)的線粒體碎片化，而 SolB 可調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)相關(guān)蛋白，尤其是增強(qiáng)與線粒體分裂相關(guān)的 DRP1、MFF 和 FIS1 表達(dá)。

圖6 SolB 對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)相關(guān)蛋白的影響

A–B：Western blot 檢測(cè)肝組織中線粒體融合相關(guān)蛋白表達(dá)及灰度定量分析；
C–D：Western blot 檢測(cè)肝組織中線粒體分裂相關(guān)蛋白表達(dá)及灰度定量分析。
數(shù)據(jù)以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，n=3–4。*P<0.05，**P<0.01 vs. 對(duì)照組；<0.05，#<0.01 vs. LCA 組。

【Citation】:Yang X, Liang H, Li X, Tian J, Fan S, Huang M, Wan J, Zuo Z, Guo H, Bi H. Schisandrol B protects against lithocholic acid-induced cholestatic liver injury in mice through mitochondrial biogenesis.Chin Med.2026Apr 14;21(1):116.

【貢獻(xiàn)】★★★★★

本研究表明，SolB 對(duì) LCA 誘導(dǎo)膽汁淤積性肝損傷具有顯著保護(hù)作用，可改善肝臟形態(tài)學(xué)損傷、降低 ALT、AST、TBA 和 TBILI 等血清損傷及膽汁淤積相關(guān)指標(biāo)，并減輕肝組織壞死性凋亡相關(guān)信號(hào)異常。

機(jī)制上，SolB 的肝保護(hù)作用與改善線粒體功能密切相關(guān)。SolB 可提高 mtDNA 水平、SOD 活性、PGC-1α 和 MTCO1 表達(dá)，并降低 Fgf21、Gdf15 等線粒體應(yīng)激基因水平，提示其可促進(jìn)線粒體生物發(fā)生、減輕線粒體應(yīng)激和氧化應(yīng)激。

與此同時(shí)，SolB 雖可調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)相關(guān)蛋白，尤其上調(diào) DRP1、MFF 和 FIS1 等線粒體分裂調(diào)控因子，但并不能逆轉(zhuǎn) LCA 誘導(dǎo)的線粒體碎片化。研究還表明，SolB 對(duì) LCA 誘導(dǎo)肝損傷的保護(hù)作用不依賴 PARKIN 介導(dǎo)的線粒體自噬。

整體而言，本研究揭示，SolB 主要通過(guò)改善線粒體功能和促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，并部分調(diào)控 RIP3-MLKL 壞死性凋亡通路，保護(hù)小鼠免受 LCA 誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝損傷，為進(jìn)一步理解五味子類活性成分的肝保護(hù)機(jī)制提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

免責(zé)聲明：本公眾號(hào)尊重并倡導(dǎo)保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，本文所引述觀點(diǎn)、言論、圖片及其他信息僅供參考和資訊傳播之目的，希望能給讀者帶來(lái)科研的靈感。文章素材來(lái)源于Chin Med官網(wǎng)原文編譯，部分來(lái)源在線網(wǎng)站，如涉及版權(quán)，聯(lián)系刪除！

【中科院1區(qū)｜肝臟與胃腸病學(xué)TOP期刊】

【中科院1區(qū)｜Cell子刊】

【中科院1區(qū)｜材料學(xué)TOP期刊】