Life Metabolism丨金俊飛團(tuán)隊(duì)綜述肝臟鞘脂穩(wěn)態(tài)與失衡：慢性肝病中的代謝調(diào)控、標(biāo)志物與治療靶點(diǎn)

在肝臟代謝調(diào)控中，鞘脂并不只是細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)組分。作為兼具結(jié)構(gòu)與信號(hào)功能的脂質(zhì)，鞘脂參與調(diào)節(jié)肝細(xì)胞代謝、肝竇內(nèi)皮功能、肝內(nèi)免疫反應(yīng)和組織修復(fù)。近年來(lái)，脂質(zhì)組學(xué)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)與機(jī)制研究不斷提示肝臟鞘脂代謝并非局限于肝細(xì)胞內(nèi)的單一、均質(zhì)通路，而是由不同細(xì)胞類型、亞細(xì)胞分區(qū)和具體脂質(zhì)分子種屬共同塑造。肝細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞及免疫細(xì)胞中不同的鞘脂代謝酶譜、S1P受體表達(dá)和局部脂質(zhì)組成，共同影響鞘脂信號(hào)在穩(wěn)態(tài)維持、應(yīng)激反應(yīng)和疾病重塑中的作用方向。

近日，桂林醫(yī)科大學(xué)金俊飛團(tuán)隊(duì)在Life Metabolism發(fā)表題為Sphingolipid homeostasis and dysregulation in liver function and disease的綜述文章。文章圍繞神經(jīng)酰胺/二氫神經(jīng)酰胺、鞘磷脂以及鞘氨醇-1-磷酸(S1P)–S1P受體(S1PR)軸等關(guān)鍵鞘脂代謝與信號(hào)通路，梳理其在健康肝臟、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病(MASLD)/代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎(MASH)、肝纖維化、肝細(xì)胞癌(HCC)和病毒性肝炎中的代謝重塑與功能變化，并討論其作為生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)化潛力，形成了一個(gè)連接肝臟穩(wěn)態(tài)、慢性損傷和腫瘤微環(huán)境的綜合性分析框架：慢性肝病中的鞘脂異常不宜僅被視為疾病伴隨現(xiàn)象；在特定疾病階段、細(xì)胞類型和亞細(xì)胞分區(qū)中，鞘脂代謝重塑可能參與脂毒性應(yīng)激、炎癥放大、纖維化進(jìn)程，以及HCC中的血管生成、免疫逃逸和治療抵抗。

肝臟鞘脂代謝：從膜結(jié)構(gòu)組分到細(xì)胞與區(qū)室特異性調(diào)控

肝臟鞘脂代謝的基礎(chǔ)是合成、轉(zhuǎn)化、降解與再利用通路之間的動(dòng)態(tài)平衡。鞘脂從頭合成（de novo sphingolipid synthesis）起始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（SPT）催化絲氨酸與棕櫚酰-CoA發(fā)生縮合反應(yīng)，隨后經(jīng)神經(jīng)酰胺合酶（CerS1–6）和二氫神經(jīng)酰胺去飽和酶1（DEGS1）等步驟生成不同酰基鏈長(zhǎng)度和飽和度的神經(jīng)酰胺；神經(jīng)酰胺進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為鞘磷脂和復(fù)雜糖鞘脂。與此同時(shí)，鞘磷脂酶、神經(jīng)酰胺酶和鞘氨醇激酶（SphK1/2）構(gòu)成鞘脂補(bǔ)救通路（sphingolipid salvage pathway），將鞘脂降解、再利用并連接至S1P信號(hào)。S1P可被不可逆降解，也可輸出至細(xì)胞外并激活S1PR1–5，從而把細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝狀態(tài)與自分泌/旁分泌信號(hào)連接起來(lái)。

在健康肝臟中，鞘脂從頭合成、補(bǔ)救通路與S1P相關(guān)信號(hào)共同維持代謝靈活性、內(nèi)皮完整性和免疫靜息。其中，ApoM-HDL攜帶的S1P可作用于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSECs）上的S1PR1，支持內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)和再生相關(guān)重塑，并抑制Rho相關(guān)促纖維化信號(hào)。需要注意的是，神經(jīng)酰胺與S1P不宜被簡(jiǎn)單理解為分別代表“有害”和“有益”的兩類成分：神經(jīng)酰胺的生物學(xué)效應(yīng)取決于具體分子種屬、酰基鏈長(zhǎng)度、飽和度和亞細(xì)胞定位；S1P/S1PR信號(hào)的作用方向也受到細(xì)胞類型、受體亞型和損傷背景影響，可在不同情境下參與促存活/促再生、炎癥調(diào)節(jié)或促纖維化過(guò)程。

慢性肝病中的鞘脂代謝與信號(hào)重塑

在持續(xù)代謝壓力、慢性損傷、病毒感染或腫瘤微環(huán)境中，鞘脂代謝可由穩(wěn)態(tài)維持轉(zhuǎn)向疾病相關(guān)重塑。這種變化并非簡(jiǎn)單的“全局升高”或“整體失衡”，而是表現(xiàn)為特定脂質(zhì)分子種屬在特定細(xì)胞類型和亞細(xì)胞分區(qū)中的重分布。換言之，神經(jīng)酰胺/二氫神經(jīng)酰胺的分子種屬、鞘磷脂水解程度、S1P來(lái)源以及S1PR亞型使用方式，共同影響鞘脂信號(hào)偏向穩(wěn)態(tài)維持與組織修復(fù)，還是參與脂毒性、炎癥放大、纖維化重塑或腫瘤進(jìn)展（Figure 1）。

在MASLD/MASH中，獨(dú)立患者隊(duì)列與機(jī)制研究提示肝臟和循環(huán)鞘脂譜發(fā)生顯著重構(gòu)，而不是單純總量升高。其中較受關(guān)注的是酰基鏈長(zhǎng)度特異性改變，包括C16:0等長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺以及C24:0/C24:1等極長(zhǎng)鏈二氫神經(jīng)酰胺的富集。機(jī)制上，棕櫚酸可促進(jìn)中性鞘磷脂酶2（nSMase2/SMPD3）定位至質(zhì)膜，在局部生成神經(jīng)酰胺，從而抑制AKT磷酸化并損害肝細(xì)胞胰島素信號(hào)；CerS6來(lái)源的C16-神經(jīng)酰胺可與線粒體分裂因子Mff相互作用，促進(jìn)線粒體碎片化并抑制β-氧化。SphK1/S1P軸也可參與MASH炎癥過(guò)程，例如在小鼠MASH模型中，髓系細(xì)胞S1PR1信號(hào)與單核細(xì)胞來(lái)源巨噬細(xì)胞募集和肝臟炎癥激活相關(guān)。這些證據(jù)支持一種更精細(xì)的理解： MASH進(jìn)展不應(yīng)僅用肝內(nèi)總脂肪負(fù)荷來(lái)解釋，也涉及細(xì)胞與細(xì)胞器界面處的空間化鞘脂通量。

肝纖維化中的鞘脂異常更突出地體現(xiàn)為S1P-S1PR信號(hào)的細(xì)胞類型特異性重編程。慢性肝損傷過(guò)程中，SphK1上調(diào)可伴隨肝內(nèi)S1P水平升高，使部分S1P信號(hào)從支持再生轉(zhuǎn)向促纖維化反應(yīng)。人類纖維化樣本研究顯示，活化肝星狀細(xì)胞/肝肌成纖維細(xì)胞中S1PR1和S1PR3表達(dá)升高，S1P可促進(jìn)這些細(xì)胞向損傷區(qū)域遷移，并與細(xì)胞外基質(zhì)沉積和病理性血管生成相關(guān)。S1PR2不能被簡(jiǎn)單概括為“抗纖維化”或“促纖維化”：在特定人源肝肌成纖維細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)中，S1PR2信號(hào)可表現(xiàn)為抑制效應(yīng)；但在MASH肝臟或肝竇內(nèi)皮細(xì)胞中，S1PR2又可通過(guò)YAP等通路促進(jìn)纖維化進(jìn)展。因而，S1PR信號(hào)的治療意義必須放在細(xì)胞類型、疾病背景和受體亞型的具體組合中理解。

在HCC中，鞘脂代謝重塑涉及腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）等多種細(xì)胞類型，關(guān)鍵改變包括CerS5上調(diào)、具有抑癌作用的nSMase2下調(diào)，以及GBA1下調(diào)導(dǎo)致的葡糖基神經(jīng)酰胺累積；這些變化可通過(guò)STAT3、β-catenin等信號(hào)通路與腫瘤進(jìn)展相關(guān)聯(lián)。SphK/S1P軸進(jìn)一步連接血管生成、免疫逃逸和治療抵抗：在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，S1PR1信號(hào)可改變神經(jīng)酰胺代謝并促進(jìn)異常血管生成；SphK1/S1P信號(hào)可支持新生血管的能量代謝需求；在TAMs中，NEK2可影響SPTLC1活性并增強(qiáng)S1P生物合成，從而推動(dòng)免疫抑制性微環(huán)境形成，并與抗PD-1治療抵抗相關(guān)。

在病毒性肝炎中，鞘脂代謝重塑可能成為病毒利用宿主代謝資源的重要方式，并參與病毒進(jìn)入、持續(xù)存在和免疫逃逸。HBV感染中，病毒誘導(dǎo)的SphK1上調(diào)和S1P累積可抑制組蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）活性，從而維持HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）的轉(zhuǎn)錄活性；SPT抑制劑myriocin在實(shí)驗(yàn)研究中可增強(qiáng)聚乙二醇干擾素的抗HBV效應(yīng)。臨床上，慢性HBV感染和HBV相關(guān)急性加慢性肝衰竭（HBV-ACLF）伴隨特定循環(huán)鞘脂改變，其中dhCer(d18:0/24:0)水平降低與疾病嚴(yán)重程度及3個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。需要注意的是，這類脂質(zhì)標(biāo)志物的機(jī)制基礎(chǔ)和臨床適用邊界仍需進(jìn)一步驗(yàn)證，尤其要考慮HBV患者異質(zhì)性以及動(dòng)物模型與人類系統(tǒng)性脂質(zhì)代謝之間的差異。

Figure 1. The sphingolipid metabolic hub links pathological remodeling and therapeutic opportunities in chronic liver diseases.

轉(zhuǎn)化前景：生物標(biāo)志物、靶向干預(yù)與臨床障礙

從轉(zhuǎn)化角度看，鞘脂研究的價(jià)值主要體現(xiàn)在疾病分層和機(jī)制導(dǎo)向干預(yù)兩個(gè)方面。作為潛在生物標(biāo)志物，循環(huán)或組織鞘脂譜可反映部分肝病的嚴(yán)重程度和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)：在MASLD/MASH中，nSMase2驅(qū)動(dòng)的鞘磷脂水解增加可導(dǎo)致血清神經(jīng)酰胺/鞘磷脂比值升高，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)；在晚期慢性肝病和ACLF中，血清S1P水平隨疾病進(jìn)展下降，并與短期死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；在HCC患者中，血清神經(jīng)酰胺、二氫神經(jīng)酰胺和S1P較單純肝硬化患者升高，其中C16-神經(jīng)酰胺和S1P在相關(guān)研究隊(duì)列中顯示出較高診斷效能。這些發(fā)現(xiàn)提示鞘脂譜有望用于風(fēng)險(xiǎn)分層和患者分型，但距離成為標(biāo)準(zhǔn)化臨床診斷工具仍需多中心驗(yàn)證、檢測(cè)流程統(tǒng)一，以及評(píng)估其相對(duì)于現(xiàn)有臨床指標(biāo)的增量?jī)r(jià)值。

治療方面，文章梳理了從上游合成酶、受體信號(hào)到脂質(zhì)遞送的多類干預(yù)策略，但目前證據(jù)主要集中在臨床前模型或其他適應(yīng)癥的藥物再定位線索。針對(duì)MASH，SPT抑制、肝靶向LNP遞送SPTLC2 siRNA、DEGS1抑制、CerS6相關(guān)干預(yù)以及S1PR調(diào)節(jié)劑在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭锌筛纳粕窠?jīng)酰胺負(fù)荷、胰島素信號(hào)、炎癥或纖維化表型。針對(duì)肝纖維化，S1PR1/3、S1PR2以及SphK/S1P信號(hào)的調(diào)節(jié)可影響肝肌成纖維細(xì)胞遷移、病理性血管生成和YAP相關(guān)促纖維化信號(hào)。針對(duì)HCC，抗S1P抗體、SphK1/SphK2抑制劑、S1PR1調(diào)節(jié)以及納米脂質(zhì)體C6-神經(jīng)酰胺等策略在腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞存活和免疫治療敏感性方面顯示潛力。需要明確的是，這些方向尚不能等同于已經(jīng)成熟的慢性肝病治療方案；不同藥物平臺(tái)的安全性、遞送效率、適應(yīng)癥選擇和聯(lián)合治療策略仍是決定其能否進(jìn)入臨床應(yīng)用的關(guān)鍵。

該領(lǐng)域面臨的核心轉(zhuǎn)化障礙并不在于是否存在靶點(diǎn)，而是如何把作用限定在正確的細(xì)胞、正確的疾病階段和正確的脂質(zhì)種屬上。在MASH中，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞原有的窗孔結(jié)構(gòu)減少或消失；在纖維化中，細(xì)胞外基質(zhì)沉積增加；在HCC病灶中，組織間壓力升高。這些結(jié)構(gòu)性改變都可能限制藥物或遞送系統(tǒng)到達(dá)目標(biāo)細(xì)胞。Kupffer細(xì)胞或TAMs對(duì)納米遞送系統(tǒng)的攝取，也可能削弱對(duì)肝細(xì)胞或肝星狀細(xì)胞的有效遞送。系統(tǒng)性抑制鞘脂合成或廣泛調(diào)節(jié)S1PR信號(hào)還可能帶來(lái)免疫抑制、心血管影響或其他脫靶風(fēng)險(xiǎn)。因此，超聲微泡介導(dǎo)的基質(zhì)屏障調(diào)控、MMP功能化納米遞送系統(tǒng)、工程化生物系統(tǒng)、生理藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）建模，以及與免疫治療聯(lián)合的組合干預(yù)策略，更多代表未來(lái)解決藥物遞送、細(xì)胞/組織選擇性和安全性問(wèn)題的技術(shù)路徑，而不是已經(jīng)確立的臨床解決方案。

這篇綜述系統(tǒng)梳理了鞘脂代謝從膜脂組成到慢性肝病病理生理調(diào)控層面的相關(guān)證據(jù)，強(qiáng)調(diào)不同脂質(zhì)分子種屬、細(xì)胞類型和亞細(xì)胞分區(qū)共同影響鞘脂信號(hào)的疾病后果。對(duì)于MASLD/MASH、肝纖維化、HCC和病毒性肝炎，鞘脂異常既可反映疾病狀態(tài)，也可能在特定背景下參與脂毒性、炎癥放大、纖維化重塑和腫瘤微環(huán)境改變。未來(lái)，該領(lǐng)域需要進(jìn)一步結(jié)合空間脂質(zhì)組學(xué)、單細(xì)胞圖譜、穩(wěn)定同位素示蹤和肝臟/細(xì)胞特異性遞送技術(shù)，區(qū)分相關(guān)性與因果性，明確不同鞘脂分子種屬的細(xì)胞來(lái)源和功能邊界，并在嚴(yán)格臨床驗(yàn)證基礎(chǔ)上推動(dòng)鞘脂標(biāo)志物和機(jī)制導(dǎo)向療法向精準(zhǔn)診療轉(zhuǎn)化。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag011

制版人：十一

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