突破性研究！四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院周陳晨/袁泉/樊怡團(tuán)隊(duì)首次揭示生物鐘調(diào)控新機(jī)制：核心蛋白BMAL1通過(guò)“相分離”形成動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)錄樞紐

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近日，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院周陳晨/袁泉/樊怡團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表一項(xiàng)突破性研究，首次揭示了生物鐘核心調(diào)控因子BMAL1通過(guò)“液-液相分離”形成動(dòng)態(tài)的生物分子凝聚體，并以此作為轉(zhuǎn)錄樞紐來(lái)精確驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)的晝夜節(jié)律。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了長(zhǎng)期困擾學(xué)界的生物鐘分子定時(shí)精度問(wèn)題，也為通過(guò)干預(yù)“相分離”過(guò)程來(lái)調(diào)節(jié)代謝、睡眠等節(jié)律相關(guān)疾病提供了全新的潛在靶點(diǎn)。

示意圖展示了BMAL1核相分離在生物鐘調(diào)控中的作用

研究背景：精準(zhǔn)的“體內(nèi)時(shí)鐘”如何工作？

磷酸化與內(nèi)在無(wú)序區(qū)域（IDR）的擾動(dòng)調(diào)控BMAL1凝聚體的形成

生物鐘是生物體內(nèi)控制近24小時(shí)生理和行為周期的精密系統(tǒng)。傳統(tǒng)理論認(rèn)為，其核心是由一系列基因構(gòu)成的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)。其中，BMAL1與CLOCK蛋白形成的異二聚體是啟動(dòng)節(jié)律基因表達(dá)的“正向元件”。然而，研究觀察到，BMAL1-CLOCK復(fù)合物在基因組上的結(jié)合高峰與下游基因的轉(zhuǎn)錄激活高峰之間存在數(shù)小時(shí)的時(shí)間差，且BMAL1的蛋白豐度振蕩并非其功能所必需。這表明，經(jīng)典的“轉(zhuǎn)錄因子-DNA結(jié)合”模型不足以解釋生物鐘的精確時(shí)空調(diào)控。

研究突破：發(fā)現(xiàn)節(jié)律性“液滴”——BMAL1動(dòng)態(tài)凝聚體

振蕩的BMAL1選擇性招募轉(zhuǎn)錄機(jī)器與E-box元件

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性BMAL1蛋白在細(xì)胞核內(nèi)能形成點(diǎn)狀凝聚物，且其數(shù)量隨晝夜周期同步振蕩。在肝臟中，凝聚體在ZT2（主觀時(shí)間2點(diǎn)）左右達(dá)到峰值，而在生物鐘中樞——視交叉上核中，峰值出現(xiàn)在夜間至清晨。這些凝聚體具有典型的“相分離”液態(tài)特性：可進(jìn)行熒光恢復(fù)、可分裂融合，并對(duì)1,6-己二醇處理敏感。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：一個(gè)無(wú)序結(jié)構(gòu)域與磷酸化的“開(kāi)關(guān)”

IDR介導(dǎo)的BMAL1凝聚體控制晝夜節(jié)律基因轉(zhuǎn)錄

通過(guò)截?cái)嗤蛔兒凸膺z傳學(xué)實(shí)驗(yàn)，研究人員將驅(qū)動(dòng)BMAL1發(fā)生相分離的關(guān)鍵區(qū)域鎖定在其N端的90個(gè)氨基酸。這個(gè)區(qū)域是一個(gè)本質(zhì)無(wú)序區(qū)，其構(gòu)象靈活，易于發(fā)生多價(jià)相互作用。更重要的是，該區(qū)域的磷酸化狀態(tài)像一個(gè)精細(xì)的“調(diào)節(jié)旋鈕”：模擬磷酸化的突變會(huì)抑制凝聚體形成，而非磷酸化突變則導(dǎo)致凝聚體形態(tài)異常。這表明，細(xì)胞可能通過(guò)動(dòng)態(tài)的磷酸化修飾來(lái)精確調(diào)控BMAL1凝聚體的組裝與物態(tài)，從而“調(diào)校”生物鐘的節(jié)奏。

這些BMAL1凝聚體并非簡(jiǎn)單的蛋白聚集。研究發(fā)現(xiàn)，它們能選擇性地將其異二聚體伴侶CLOCK、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300以及中介體復(fù)合物亞基MED1“招募”進(jìn)來(lái)，形成一個(gè)多組分的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)錄樞紐。有趣的是，BMAL1的靶標(biāo)DNA序列能劑量依賴性地促進(jìn)凝聚體的形成。這揭示了“DNA-蛋白”相互作用的雙向調(diào)控：BMAL1凝聚體富集轉(zhuǎn)錄機(jī)器，而靶標(biāo)DNA又反過(guò)來(lái)促進(jìn)凝聚體形成，形成一個(gè)正反饋，高效啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：破壞凝聚體，則打亂生物節(jié)律

BMAL1凝聚體在細(xì)胞內(nèi)調(diào)控晝夜節(jié)律

功能喪失實(shí)驗(yàn)提供了最直接的證據(jù)。研究人員構(gòu)建了缺失N端90個(gè)氨基酸（△N90）的BMAL1突變體，該突變體完全喪失了形成凝聚體的能力。在Bmal1基因敲除的細(xì)胞中，重新引入野生型BMAL1可以恢復(fù)核心節(jié)律基因的震蕩表達(dá)和新生的RNA合成節(jié)律；而引入無(wú)法相分離的△N90突變體則與敲除組一樣，無(wú)法挽救節(jié)律。

在動(dòng)物層面，研究通過(guò)在視交叉上核特異性敲除Bmal1的小鼠腦區(qū)，分別回補(bǔ)野生型或△N90突變型BMAL1。結(jié)果顯示，敲除小鼠表現(xiàn)出晝夜節(jié)律周期延長(zhǎng)、節(jié)律強(qiáng)度減弱、活動(dòng)量下降。回補(bǔ)野生型BMAL1可幾乎完全恢復(fù)正常節(jié)律，而回補(bǔ)△N90突變體則無(wú)法挽救任何行為缺陷。此外，約40%的凝聚體缺陷小鼠表現(xiàn)出體重顯著增加，提示BMAL1相分離對(duì)代謝穩(wěn)態(tài)也至關(guān)重要。

BMAL1凝聚體在小鼠體內(nèi)調(diào)控晝夜節(jié)律

研究意義與未來(lái)展望

該研究首次將生物鐘核心蛋白BMAL1的動(dòng)態(tài)相分離與其生理功能直接關(guān)聯(lián)，證明其形成的轉(zhuǎn)錄樞紐是生物節(jié)律產(chǎn)生和維持的必需條件。這不僅深化了對(duì)生命最基本節(jié)律的理解，也意味著節(jié)律生物學(xué)研究進(jìn)入了一個(gè)關(guān)注生物分子凝聚與相變的新維度，為未來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)應(yīng)用提供了全新的理論基礎(chǔ)與干預(yù)思路。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02711-7

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