快速縮瘤、功能改善、持續(xù)穩(wěn)定：司美替尼治療NF1-PNF患兒近3年隨訪

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1例兒童NF1-PNF患者經(jīng)司美替尼治療的長期隨訪報告。

叢狀神經(jīng)纖維瘤（PNF）是1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）常見且具挑戰(zhàn)性的表現(xiàn)之一，可沿神經(jīng)束呈浸潤性生長，導(dǎo)致疼痛、功能障礙、毀容，甚至惡變?yōu)閻盒酝庵苌窠?jīng)鞘瘤[1]。由于PNF常與重要神經(jīng)、血管或器官粘連，手術(shù)完全切除率低、復(fù)發(fā)率高，長期以來缺乏有效的藥物治療手段[2]。近年來，MEK抑制劑司美替尼的獲批上市為NF1相關(guān)PNF患者帶來了突破性治療選擇。

本文報道1例經(jīng)司美替尼治療并完成近3年隨訪的NF1-PNF患兒。其PNF發(fā)生于患兒頸部，導(dǎo)致脊柱側(cè)彎和運動功能障礙，出現(xiàn)跛行，易跌倒。經(jīng)司美替尼治療后，患兒瘤體持續(xù)縮小，運動功能恢復(fù)正常，脊柱側(cè)彎改善，且不良反應(yīng)輕微可控。現(xiàn)介紹該病例的診療經(jīng)過，旨在為國內(nèi)臨床應(yīng)用該靶向藥物提供參考，并探討其臨床價值[3]。

病例報告

基本信息：患兒女，5歲5月齡。

主訴：皮膚咖啡牛奶斑5年余，伴跛行，易跌倒1年余。

現(xiàn)病史：患兒出生后即被發(fā)現(xiàn)頸部、頸后及軀干皮膚存在多發(fā)咖啡牛奶斑，予觀察隨訪。4歲4月齡時，家長發(fā)現(xiàn)其頸部出現(xiàn)一進(jìn)行性增大的包塊，約3.0cm×2.0cm大小，質(zhì)硬，較光滑，活動度尚可，有明顯觸痛，皮溫正常，并逐漸出現(xiàn)行走跛行、易跌倒現(xiàn)象。曾于外院擬診“頸部淋巴結(jié)炎”，予靜脈滴注抗感染治療效果欠佳。5歲時于院外經(jīng)系統(tǒng)檢查后確診為NF1，現(xiàn)尋求靶向治療。

既往史及個人史：患兒足月剖宮產(chǎn)出生，生長發(fā)育史無特殊。

家族史：父母非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族遺傳病史。

查體：右側(cè)頸部皮下可觸及包塊，約5.0cm×4.0cm大小，質(zhì)硬，邊界尚清，活動度差，觸痛陽性。頸部及頸后有大片咖啡牛奶斑（最大處約35.0cm×30.0cm）；全身超6處散在咖啡牛奶斑，集中于顏面部、頸部、前軀干、后軀干、臀部、雙下肢，大小不一。脊柱側(cè)彎。右側(cè)腋窩區(qū)可見雀斑。

輔助檢查：

• 血常規(guī)、生化全項、凝血功能、超聲心動圖及眼底檢查均未見異常。

• 頸部及縱隔彩超：提示雙側(cè)頸部、胸骨上窩、右鎖骨下、頸后及后上縱隔脊柱兩側(cè)多發(fā)實質(zhì)性占位，符合叢狀神經(jīng)纖維瘤表現(xiàn)。

• 顱腦MRI：顱內(nèi)多發(fā)異常信號，考慮NF1相關(guān)改變。

• 胸部CT：雙側(cè)頸根部、后上縱隔、右側(cè)腋下及椎旁多發(fā)軟組織腫塊，部分經(jīng)椎間孔凸向椎管內(nèi)，鄰近椎體及附件骨質(zhì)形態(tài)異常。

• 全脊柱X線片：可見脊柱側(cè)彎畸形。

• 全胸椎MRI：顯示頸部肌間、咽后間隙、椎旁及背部皮下多發(fā)團(tuán)塊狀占位，并向椎管內(nèi)延伸，符合NF1影像學(xué)特征。

圖1 患兒全脊柱（A）和全胸椎（B）影像表現(xiàn)

A圖：全脊柱X線片可見脊柱側(cè)彎；B圖：全胸椎MRI示頸部肌間、咽后間隙、椎旁、背部皮下多發(fā)團(tuán)塊狀占位，向椎管內(nèi)延伸。

診斷：1型神經(jīng)纖維瘤病；叢狀神經(jīng)纖維瘤；運動障礙；脊柱側(cè)彎

治療與隨訪

患兒口服司美替尼（25mg/m2 bid）治療。

• 治療37天，患兒頸部包塊肉眼可見縮小，跛行改善，跌倒頻率顯著減少，脊柱側(cè)彎程度有所減輕，全身咖啡牛奶斑顏色變淡、范圍縮小。

• 治療57天，患兒行走平穩(wěn)，無跌倒現(xiàn)象發(fā)生，復(fù)查頸胸部CT顯示頸部、縱隔及椎旁多發(fā)腫塊較治療前明顯縮小，實驗室檢查無異常。

• 治療2年9個月，患兒頸部包塊持續(xù)縮小，脊柱側(cè)彎穩(wěn)定并改善，咖啡牛奶斑進(jìn)一步淡化，運動功能基本恢復(fù)正常，日常生活與同齡兒童無異，未出現(xiàn)新的神經(jīng)纖維瘤，影像學(xué)復(fù)查顯示腫瘤控制穩(wěn)定。隨訪期間偶有皮膚干癢，未發(fā)生皮疹、腹瀉、肌酸激酶升高或心臟毒性等常見不良反應(yīng)，耐受性良好。

圖2患兒治療前全胸椎和治療后頸胸部影像表現(xiàn)

A圖：全胸椎MRI示多發(fā)團(tuán)塊狀占位，病變范圍大，邊界不清，右側(cè)顯著；B圖：司美替尼治療后第57天頸胸部CT示多發(fā)團(tuán)塊狀占位較治療前縮小。C圖：司美替尼治療后2年9月頸胸部MRI示多發(fā)團(tuán)塊狀占位較前明顯縮小。

圖3 患兒司美替尼治療2年9月后頸部包塊（紅色箭頭處）肉眼可見明顯縮小

病例討論

NF1基因編碼的神經(jīng)纖維瘤蛋白負(fù)向調(diào)控RAS-MAPK信號通路，基因突變導(dǎo)致該通路過度活化，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展[4]。PNF作為NF1的特征性良性腫瘤，呈浸潤性生長。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，PNF最常見的發(fā)生部位為頭頸部，占比達(dá)51.5%。在1163例PNF患者中，55.03%（640/1163）發(fā)生PNF相關(guān)并發(fā)癥，其中26.41%（169/640）出現(xiàn)1種以上并發(fā)癥，最常見的并發(fā)癥包括畸形（63.44%）、功能異常（31.88%）和疼痛（30.57%）[5]。

PNF的自然史研究進(jìn)一步表明，PNF體積每年中位增長率可達(dá)15.9%，0~10歲兒童是生長速度最快的人群，3~5歲兒童年生長速度可達(dá)35.1%，且腫瘤自發(fā)性消退的比例為0%[6]。本例患兒確診年齡為5歲5月，正處于PNF生長最為活躍的階段，瘤體已導(dǎo)致運動功能障礙和脊柱側(cè)彎，病情復(fù)雜且嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，手術(shù)難以根治且風(fēng)險高，因此靶向治療成為必然選擇。

司美替尼作為選擇性MEK1/2抑制劑，通過阻斷RAS-MAPK通路過度活化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[7]。關(guān)鍵臨床研究已證實其療效：國內(nèi)一項為期4年的隨訪研究納入16例經(jīng)司美替尼治療的患兒，結(jié)果顯示總體客觀緩解率（ORR）達(dá)81.3%，所有患兒的目標(biāo)PNF量平均減少42.3%，14例完成隨訪超42個周期的患兒PNF中位體積縮小45.6%（范圍20.1%~61.2%）驗證了司美替尼在中國兒童中的腫瘤縮小效果[8]。國際多中心Ⅱ期SPRINT試驗顯示，接受司美替尼治療的NF1-PNF患兒中，兒童報告的疼痛強度評分平均降低2分（即具有臨床意義的改善），同時運動功能和生活質(zhì)量亦明顯改善，進(jìn)一步驗證了司美替尼在NF1-PNF患兒中縮小瘤體和改善癥狀的作用[9]。

本病例的治療反應(yīng)與上述研究高度一致且表現(xiàn)優(yōu)異：治療37天即出現(xiàn)肉眼可見的腫瘤縮小和功能改善，57天運動功能恢復(fù)正常，2年9個月隨訪療效持續(xù)穩(wěn)定。在安全性方面，文獻(xiàn)報道司美替尼的常見不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、肌酸激酶升高等，大多為1~2級，可通過對癥處理管理[9]。本病例患兒在整個治療過程中，除首次給藥后出現(xiàn)一過性頭暈外，隨訪期間偶有皮膚干癢，未發(fā)生皮疹、腹瀉、肌酶升高或心臟毒性等不良反應(yīng)，整體安全性良好，耐受性高。

專家總結(jié)

本病例展示了司美替尼治療NF1-PNF患兒的近3年隨訪結(jié)果。患兒治療37天即見瘤體縮小及運動功能改善，57天運動功能恢復(fù)正常，脊柱側(cè)彎穩(wěn)定改善，隨訪近3年療效持續(xù)穩(wěn)定，且不良反應(yīng)輕微，耐受性良好。該病例提示：對于處于快速生長期、伴有功能損害的PNF患兒，司美替尼可快速改善癥狀、長期控制腫瘤并逆轉(zhuǎn)功能障礙，安全性良好，可作為不可手術(shù)患兒的優(yōu)選靶向治療策略。

專家簡介

李幫濤 教授

海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心

（海南省兒童醫(yī)院）

• 臨床醫(yī)學(xué)碩士，海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心(海南省兒童醫(yī)院)神經(jīng)科學(xué)部 副主任醫(yī)師
  

• 現(xiàn)任中國抗癲癇協(xié)會會員；海南省抗癲協(xié)會第二屆理事；中國優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會第一屆畸形早期干預(yù)專業(yè)委員會委員；海南省省免疫學(xué)會第一屆神經(jīng)免疫專業(yè)委員會委員；海南醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會罕見病學(xué)組委員；海南省兒科質(zhì)控中心秘書；海南醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會神經(jīng)學(xué)組秘書；海南醫(yī)科大學(xué)兒科學(xué)院兒童內(nèi)科學(xué)教研室秘書
  

• 2023年赴海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)開展兒童特許藥工作1年
  

• 主持1項廳級課題(已結(jié)題),1項院級課果題和1項校級課題，先后在核心期刊，統(tǒng)計源期刊發(fā)表醫(yī)學(xué)論文共十幾篇

參考文獻(xiàn):

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[2]朱倍瑤,顧熠輝,王薇,等. 叢狀神經(jīng)纖維瘤的手術(shù)原則及策略[J]. 中華整形外科雜志,2023,39(11):1244-1250.

[3]李幫濤,黃書涵,鄭桂花,等. 1型神經(jīng)纖維瘤病合并癥狀性叢狀神經(jīng)纖維瘤1例[J]. 中國臨床案例成果數(shù)據(jù)庫,2026,08(01)：E0559-E0559.

[4]吳凡,姬辛娜,陳倩. 1型神經(jīng)纖維瘤病發(fā)病機制及治療進(jìn)展[J]. 中華兒科雜志,2023,61(8):757-760.

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