昭衍新藥馬金玲：腫瘤創新藥熱潮之下，“動物模型之困”如何破解？

“由于In Vivo CAR-T結構復雜，包含多種組分，所以非臨床安全性評價需要多維度、多因素分析考量，如遞送系統、靶向抗體、mRNA，以及體內生成的CAR-T活性，基于此，這類產品的評價策略也集合了抗體藥物、基因治療藥物和細胞治療藥物的評價要點。”

“尤其是要選擇一種合適的相關動物種屬，可能會成為棘手且關鍵的問題——既要考慮靶向抗體的結合活性，又要考慮遞送系統對動物種屬的感染能力，以及體內表達抗體的結合活性等等?！苯?，昭衍新藥非臨床評價事業部首席技術官馬金玲向動脈網表示。

馬金玲在藥物安全評價領域深耕20余年，對各類創新療法的非臨床安全性評價有著豐富的實戰經驗和深刻的行業洞察，她曾負責國內首個ADC藥物和首個干細胞藥物的非臨床前安全性評價。

昭衍新藥非臨床評價事業部首席技術官馬金玲

近期，In Vivo CAR-T等創新藥正掀起全球競速熱潮，為腫瘤產業（帶來全新希望，有望改變癌癥等臨床治療格局。

4月20日，禮來公司與In Vivo CAR-T開發公司Kelonia達成最終收購協議，交易總價高達70億美元，預付款32.5億美元，刷新該領域收購紀錄。而在此之前，阿斯利康、艾伯維、BMS、吉利德、強生等跨國藥企已紛紛通過并購或合作方式切入這一賽道。

資本蜂擁而至，技術迭代加速，但一個不容忽視的問題擺在眼前：這些在患者體內直接生成CAR-T細胞的創新療法，其安全性如何保障？這正是非臨床安全性評價所要回答的問題。

01.

In Vivo CAR-T的“復雜性”考驗

非臨床安全性評價堪稱新藥從實驗室走向臨床的第一道安全閥，這道閥門的可靠性，直接關系到臨床試驗的成敗和患者的生命安全。

藥物的非臨床安全性評價，包括安全藥理學試驗、單次給藥毒性試驗、重復給藥毒性試驗、免疫原性和免疫毒性評估、制劑安全性等。其核心目的一般包括闡明藥物的毒性反應及其靶器官、劑量依賴性、毒性與藥物暴露的關系以及潛在可逆性，這些信息可用于估算人體臨床試驗的安全起始劑量和劑量范圍，選擇潛在不良反應的臨床監測指標。

非臨床安全性評價是新藥研發中不可或缺的關鍵環節。

百濟神州的澤布替尼便是典型案例之一，據中國醫藥報信息，相關研究者曾通過篩選上千個化合物確定先導化合物，并在全新的母核骨架上施加分子結構重排、調整和優化，最終毒性試驗結果表明，澤布替尼毒性低于伊布替尼。

上述非臨床安全性評價研究數據獲得美國FDA認可，為2021年全球頭對頭Ⅲ期臨床試驗的成功提供了有力和高質量的數據支撐，最終助力該藥成為國內第一款在美上市的抗癌新藥。

由此看來，扎實的非臨床安全性評價數據，不僅是安全風險的“篩網”，更是創新藥走向國際市場的“重要助推力”。

類似的重要性，在當下快速發展的細胞與基因治療（CGT）領域同樣明顯。

馬金玲回憶，CAR-T產品剛興起時，如何合理設計的安全性評價也是業內和監管部門討論的熱點。無論是CAR-T還是干細胞產品，早期的非臨床安全性評價工作大多由昭衍新藥完成，首個獲批上市的干細胞產品同樣經過昭衍新藥評價。

馬金玲向動脈網表示，目前除了In Vivo CAR-T仍存在較多技術難點外，其他的CGT產品的非臨床安全性評價思路已相對清晰完善。

In Vivo CAR-T的評價之所以成為難點，根源在于其成分的復雜性，馬金玲分析，此類產品采用LNP遞送系統或病毒載體的遞送系統，載體表面偶聯了靶向抗體，實現對T細胞的精準遞送，這一設計使得安全性評價帶來以下三個層面的復雜性：

其一，產品本身包含遞送載體、mRNA、靶向抗體等多種功能成分，尤其是新靶點或新成分，需逐一評估其安全性；

其二，遞送系統進入體內后，需檢測各成分的生物分布、代謝、蓄積及潛在脫靶效應；

其三，在體內成功轉導，新生成的CAR-T細胞本身又可能會帶來新風險。

另外，在其他細胞治療產品的非臨床安全性評價同樣面臨一定的挑戰。馬金玲指出，對于一些經過修飾的干細胞或新的免疫細胞，脫靶毒性的評估也需要格外注意，對于誘導多能干細胞來源的細胞產品，其成瘤性/致瘤性等方面也是重點關注。

02.

動物模型之困，沒有完美選擇

在In Vivo CAR-T的非臨床安全性評價中，動物種屬選擇是整個評價鏈條中最為棘手的環節之一。

馬金玲告訴動脈網，傳統抗體的動物種屬選擇相對簡單，主要考慮親和力或受體結合活性，然而In Vivo CAR-T產品的要復雜得多。

首先是遞送載體類型多樣，目前行業內采用的遞送系統包括病毒載體、LNP載體以及外泌體等新型載體，給動物模型的選擇帶來了多重考量。

其次是需要考慮的組分繁多，評價時不能僅關注某一單一成分，而是要將遞送系統、mRNA等所有組分納入綜合評估，研究者需要找到能夠同時代表所有組分特性的動物模型，難度進一步增加。

“可以說每一款In Vivo CAR-T產品都可能需要根據自身特點尋找最適配的動物種屬，這樣使得安全性評價才更具有臨床的指導價值。”馬金玲指出。

這一困境也折射出非臨床安全性評價領域一個更深層次的短板——動物模型。

除了In Vivo CAR-T，馬金玲以干細胞產品為例進一步解釋稱，異體來源的細胞輸入人體后，是否存在免疫原性和免疫毒性風險，是安全性評價的關鍵之一，然而無論是動物實驗還是體外實驗，現有模型在支撐人體風險判斷方面都存在一定差距。

“對于CAR-T等免疫細胞產品，目前行業內雖然普遍采用免疫缺陷小鼠模型開展評價，但這并非因為模型足夠理想，而是沒有更好的選擇，屬于‘無奈之舉’?！?/strong>

“希望未來能夠在模型動物、轉基因動物、人源化動物等方面加大儲備力度，根據不同產品的特性進行針對性開發，只有評價模型有更多選擇余地，非臨床研究對臨床的指導價值才能得到實質性提升?！瘪R金玲向動脈網表示。

據了解，目前動物實驗在毒理學研究中仍處于中心地位，但是《中國食品藥品監管》曾發文分析，人體器官芯片、類器官、人工智能以及計算機模擬等替代技術正處于日新月異的快速發展階段，可以預見，未來藥物非臨床安全性評價的重點將由整體動物實驗轉向基于人源細胞/器官的體外測試和計算毒理學，藥物評價的模式和范式可能出現顛覆性變化。

由此看來，動物模型既是挑戰，也是中國非臨床安全性評價領域實現跨越式發展的重要機遇。

03.

從跟跑到并跑，中國安評已與國際接軌

盡管仍有需要完善之處，但中國非臨床安全性評價近年來取得的成績不容忽視。

馬金玲告訴動脈網，從仿制藥到創新藥，中國醫藥產業對非臨床安全性評價的要求越來越高、難度也越來越大，因為產品在快速迭代，例如ADC藥物，從單一靶點到多靶點，從單一毒素到多毒素組合，新結構、新機制層出不窮。

而中國非臨床安全性評價的發展，與產業的崛起相伴而行。

根據相關梳理，這段歷程大致可以分為三個階段：

• 1980—2000年屬于初創期，國內開始推介GLP（藥品非臨床研究質量管理規范）概念；

• 2001—2015年屬于成熟和全面實施期，2003年《藥物非臨床研究質量管理規范》開始施行，2007年起，新藥非臨床安全性評價必須在GLP認證機構開展；

• 2016年以后屬于蓬勃發展期，藥品審評審批制度改革拉開大幕，創新藥研發進入快車道，非臨床安全性評價的規范性和技術水平也隨之穩步提高。

從2021年到2025年，我國累計批準上市創新藥多達315個，呈現持續增長的良好勢頭，這些成果的背后，離不開非臨床安全性評價能力的提升。

尤為值得關注的是，中國非臨床安全性評價已經實現了與國際的接軌。

馬金玲告訴動脈網，從國際化視角來看，我國非臨床安全性評價體系已經走得相當靠前，試驗設計均是參照ICH指導原則執行，GLP法規依從性也可以滿足全球申報。

“FDA來國內CRO企業做現場檢查已經是家常便飯，OECD的GLP認證也在持續推進。其實只要法規依從性和實驗設計做到位，國內安評機構的試驗報告去FDA或者歐盟申報，基本沒有問題，目前很多客戶也會直接用我們的數據去海外注冊申報。所以國內并非還在‘追趕’，而是已經可以‘并跑’了。”

數據也支撐了這一判斷。根據《中國食品藥品監管》發布的研究，我國已有15家藥物GLP機構通過FDA的藥物GLP檢查，11家通過OECD成員國的藥物GLP認證。近三年來，我國超過40%的藥物GLP機構實施的新藥研究獲得境外IND許可，16家機構參與研究的新藥已在國際上市。

從仿制藥時代的跟跑到創新藥時代的并跑，中國非臨床安全性評價體系用二十年走完了從標準引入到國際接軌的跨越之路。面對In Vivo CAR-T等新型療法帶來的新挑戰，動物模型等短板仍需補齊，但正如馬金玲所言，這既是瓶頸，也是機遇。

當評價能力與創新速度真正同頻共振，中國創新藥走向世界舞臺中央的那一天，將不再遙遠。

*封面來源：pexels

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