克服免疫治療局限！香港中文大學(xué)發(fā)文：有前景的癌癥治療策略

4月27日，香港中文大學(xué)研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“ROS Self-Supply Nanoplatform Based on Fenton Catalyst for Chemodynamic and Immunotherapy: Reprogramming Cold Tumor Into Hot Tumor in Cancer Treatment”，本研究中，研究人員開發(fā)了一種活性氧（ROS）自供納米平臺（HA-PGMC），通過在金屬有機框架（MOF）材料 MIL-100 內(nèi)原位生長過氧化銅（CuO?）納米點并負載葡萄糖氧化酶（GOx）實現(xiàn)。HA-PGMC 利用釋放的 Fe2? 和 Cu? 離子之間的催化級聯(lián)反應(yīng)，在酸性和葡萄糖豐富的腫瘤條件下生成大量羥基自由基（?OH），從而放大氧化應(yīng)激。同時，Cu2? 離子消耗谷胱甘肽（GSH），進一步促進 ROS 積累。體外研究表明，HA-PGMC 能夠顯著誘導(dǎo) ROS 生成、GSH 消耗、脂質(zhì)過氧化、線粒體功能障礙，并產(chǎn)生強大的抗腫瘤效果，同時對正常細胞的毒性極小。重要的是，HA-PGMC 通過促進鈣網(wǎng)蛋白（CRT）暴露和高遷移率族蛋白 B1（HMGB1）釋放，觸發(fā)免疫原性細胞死亡（ICD），有效地將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤。這種增強的免疫激活為與免疫檢查點阻斷療法的協(xié)同作用鋪平了道路。總體而言，這種增強活性氧的納米平臺為克服當(dāng)前癌癥免疫療法的局限性提供了一種有前景的策略，它能夠同時誘導(dǎo)有效的化學(xué)動力學(xué)治療（CDT）并重新編程腫瘤免疫微環(huán)境。

免疫療法治癌：進展、局限與“冷熱”挑戰(zhàn)

01

免疫療法為癌癥治療帶來了革命性的治療益處，為癌癥患者創(chuàng)造了機會。通過使用諸如αPD-L1 這樣的免疫檢查點藥物，腫瘤細胞的免疫檢查點 PD-1 被阻斷，恢復(fù)了腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的抗腫瘤功能，同時由于αPD-L1 受體在腫瘤中特異性高表達，副作用得以最小化。然而，臨床研究中的應(yīng)答率仍不盡人意，不同癌癥類型的平均客觀緩解率（ORR）僅為 19.56%。因此，提高免疫療法的療效已成為治療癌癥的一個有前景但具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。導(dǎo)致臨床反應(yīng)不佳的主要因素是腫瘤缺乏 T 細胞浸潤，表現(xiàn)為“冷腫瘤”——也稱為免疫排斥腫瘤和免疫荒漠腫瘤——其中 CD8+T 淋巴細胞僅定位于侵襲邊緣或完全不在腫瘤及其周圍區(qū)域。因此，在應(yīng)用免疫檢查點抑制劑（ICIs）之前增加 T 細胞浸潤對于將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”至關(guān)重要。

HA-PGMC的體外抗腫瘤功效

02

鑒于對（HA-PGMC）的良好表征，研究人員接下來評估了其體外抗腫瘤活性。首先，通過共聚焦激光掃描顯微鏡（CLSM）評估 4T1 細胞對 HA-PGMC 的細胞攝取情況，以驗證透明質(zhì)酸對 PGMC 的靶向作用。隨后，研究人員通過活/死細胞染色、MTT 檢測和細胞凋亡分析評估了 4T1 細胞的抗腫瘤活性。研究人員還檢測了對正常 L929 成纖維細胞的細胞毒性。HA-PGMC 對正常細胞的毒性低于對腫瘤細胞的毒性，在 L929 細胞中保持約 60%的活力，表明其具有腫瘤選擇性。此外，研究人員還對細胞凋亡進行了定量分析，以進一步驗證治療效果。

HA-PGMC在體外的抗腫瘤功效

總之，HA-PGMC 展示出卓越的腫瘤靶向能力和強大的抗腫瘤效果，對腫瘤細胞具有高度特異性，對正常細胞的毒性極小，凸顯了其在選擇性癌癥治療中的巨大潛力。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202523039

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