克服免疫治療耐藥性！上海中醫藥大學/上海交通大學合作發文：有前景的癌癥治療策略

近日，上海中醫藥大學/上海交通大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Tumor-Intrinsic ARHGEF3 Enhances Antitumor Immunity by Promoting T-Cell Infiltration and Limiting Myeloid Cell-Mediated Immunosuppression”，本研究證明了腫瘤內在的 ARHGEF3 重新編程腫瘤微環境進入 T 細胞炎癥狀態，從而產生強大的抗腫瘤效果。從機制上講，ARHGEF3 作為鳥嘌呤核苷酸交換因子發揮作用，激活 RHOA-ROCK-PTEN 級聯反應并抑制 AKT 信號傳導。這種抑制作用上調了 IRF1 依賴性趨化因子 CXCL10 和 CXCL11，從而驅動 T 細胞浸潤，同時抑制 FASN 介導的脂肪酸合成，限制髓樣細胞介導的免疫抑制。這種雙重作用激發了強大的 T 細胞免疫，并克服了腫瘤對免疫治療的耐藥性。在人類腫瘤中，ARHGEF3 的表達與 T 細胞炎癥特征呈正相關，改善了臨床結果，并提高了對免疫治療的反應性。總之，這些發現確定了 ARHGEF3 是連接趨化因子信號傳導與脂質可用性以塑造 T 細胞免疫的關鍵調節因子，為克服免疫治療耐藥性提供了有前景的治療策略。

靶向免疫抑制髓系細胞：為“免疫冷”腫瘤免疫療法打開新局面

01

盡管癌癥免疫療法具有變革性的影響，但大多數患者受益有限，這是由于原發性或獲得性耐藥所致。無應答者通常表現為“免疫冷”腫瘤，其 T 細胞浸潤少，且以髓系細胞介導的免疫抑制為主。在這樣的微環境中，包括腫瘤相關巨噬細胞和髓源性抑制細胞（MDSCs）在內的免疫抑制髓系細胞群促進免疫逃逸并削弱細胞毒性 T 細胞的功能。因此，靶向這些細胞譜系已成為將冷腫瘤轉化為對免疫檢查點阻斷（ICB）有反應的 T 細胞炎癥狀態的主要策略。

ARHGEF3 增強腫瘤對 PD-1 免疫療法敏感性

02

鑒于腫瘤免疫微環境在決定免疫治療效果方面發揮著核心作用，研究人員探究了 ARHGEF3 是否會調節對免疫檢查點阻斷（ICB）的反應。研究人員采用了兩種互補的模型：一種是免疫治療敏感的原位 Hepa1-6 肝細胞癌模型，另一種是免疫治療抵抗的皮下 B16F10-OVA 黑色素瘤模型。在 Hepa1-6 模型中，抗 PD-1 治療帶來了明顯的治療益處，而 Arhgef3 基因敲除則顯著削弱了這種益處，表明內源性 ARHGEF3 支持 ICB 的療效。在 B16F10-OVA 模型中，抗 PD-1 單藥治療幾乎沒有治療效果，這與內在耐藥性相符，而 Arhgef3 過表達則克服了這種耐藥性，并顯著提高了抗 PD-1 的療效。

研究人員進一步確定了這些效應的免疫學基礎。Arhgef3 過表達增加了腫瘤內 CD8+ 細胞毒性 T 細胞的浸潤和功能，同時減少了骨髓源性抑制細胞的積累。與抗 PD-1 聯合使用進一步放大了這些變化，這與觀察到的腫瘤生長抑制情況相符。此外，耗盡 CD8+ T 細胞完全消除了聯合治療的治療效果，表明這種增敏效應依賴于 CD8+ T 細胞。接下來，研究人員詢問這種聯合療法是否能促進持久的免疫反應。不出所料，這種聯合療法對腫瘤復發的控制最強，并且延緩了再次挑戰腫瘤的生長。為了探究 ARHGEF3 在體內誘導記憶 T 細胞擴增的潛力，在腫瘤復發初期測定了小鼠脾臟中 Tem 和 Tcm（以 CD8+ 和 CD4+ T 細胞為門控）的水平。不出所料，攜帶過表達 Arhgef3 腫瘤并接受抗 PD-1 治療的小鼠，其 Tem 和 Tcm 的頻率均高于僅接受抗 PD-1 治療的小鼠。這些發現表明，在 PD-1 阻斷期間，ARHGEF3 能夠增強全身抗腫瘤免疫，并防止腫瘤復發。

ARHGEF3 使腫瘤對 PD-1 抑制劑免疫療法重新敏感

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202523895

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