Cell最新 | 肝性腦病治療困境迎來新解！新加坡國立大學構建雙效工程菌，實現“腸-肝-腦”軸多靶點調控

肝臟不好的人，體內“氨”排不出去，會隨著血液跑到大腦，讓人頭暈、反應慢、脾氣煩躁、睡不好，這就是常見的肝性腦病。現在的藥要么副作用大，要么會殺腸道好菌，效果也不夠全面。

而這項研究就是想用更安全的工程益生菌，從腸道直接把多余的氨“吃掉”，同時調好代謝，從根源上緩解肝不好帶來的大腦不適。

基于此，2026年4月25日，新加坡國立大學Matthew Wook Chang研究團隊在國際期刊《Cell》雜志發表了“Engineered commensals for metabolic modulation of the gut-liver-brain axis”，揭示了用于腸-肝-腦軸代謝調控的工程化共生菌。

本研究成功構建兩種基因工程化植物乳桿菌菌株，可靶向代謝氨、利用谷氨酰胺、合成支鏈氨基酸（BCAA），在高氨血癥與膽管結扎（BDL）肝性腦病（HE）小鼠模型中，實現血/腦氨最高下降 10 倍，顯著改善焦慮與認知行為，優于臨床藥物利福昔明且不破壞腸道菌群多樣性、停藥后可快速清除，為肝性腦病提供模塊化、安全、高效的活體生物藥新策略。

圖一 肝性腦病（HE）中觀察到的代謝物變化

在HE發生時，腸道來源的氨大量進入血液，而受損肝臟無法正常解毒，導致高氨血癥這一核心原因，進而引發支鏈氨基酸（BCAA）降低、谷氨酰胺異常積累的連鎖代謝失衡，最終這些異常代謝物通過腸-肝-腦軸進入大腦，造成神經功能損傷，構成 HE 的關鍵病理后果；

而經過本研究的工程化共生菌治療后，體內氨水平被顯著降低，BCAA 與谷氨酰胺的代謝平衡得以恢復，全身及腦部的代謝紊亂被系統性糾正，表明工程共生菌可通過重塑關鍵代謝物平衡有效干預HE。

圖二 工程菌在高氨血癥模型中的代謝與行為改善效果

在高氨血癥小鼠中連續治療13天后發現：生理鹽水和普通菌無法降氨，而利福昔明和兩種工程菌（LpNH3、LpQ）及其組合均能降低血氨，其中LpNH3降氨效果最強，還能提高支鏈氨基酸水平；Lp-Q則能降低谷氨酰胺。

腦部檢測顯示，多數處理能降腦氨，只有Lp?NH3+Q組合能把腦內谷氨酰胺恢復到健康水平。

行為測試進一步證明，LpNH3和Lp?NH3+Q能明顯改善小鼠焦慮行為，其他記憶相關指標無顯著差異，整體說明工程菌可有效調節關鍵代謝物并緩解高氨血癥相關的神經行為異常。

圖三 BDL模型驗證工程菌的代謝改善作用

高氨血癥模型只能測試降氨效果不能真實反映肝性腦病，因此研究改用更貼近臨床的膽管結扎小鼠模型，該模型會造成肝損傷、氨無法解毒。

連續治療11天后各組小鼠體重無明顯差異說明處理安全，生理鹽水、野生菌和Lp-Q不能降血氨，而利福昔明、Lp-NH3可明顯降氨，Lp-NH3+Q組合效果最強血氨降低約10倍，同時糞便氨也恢復正常。Lp-Q能讓血清谷氨酰胺下降，Lp-NH3+Q可同時糾正氨、支鏈氨基酸和谷氨酰胺失衡。腦部檢測顯示Lp-NH3+Q同樣最大幅度降低腦氨并通過血腦屏障轉運增加使腦內支鏈氨基酸上升。

整體結果證明，在更真實的肝性腦病模型中工程菌尤其是Lp-NH3+Q組合能同時改善血液和大腦的代謝紊亂，治療潛力突出。

圖四 全文摘要總結

總結

該研究首次利用工程化共生菌精準調控腸-肝-腦軸代謝，為肝性腦病提供了安全、高效、多靶點的全新治療策略，突破現有藥物局限，也為代謝疾病與神經疾病的活體生物藥開發奠定重要基礎。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.048

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