Commun Biol (1區(qū)) I 小花清風(fēng)藤新化合物 Sabinineoside B 靶向 PPARα 改善代謝相關(guān)脂肪性肝病（江西中醫(yī)藥大學(xué)李志峰...

2026年4月21日，江西中醫(yī)藥大學(xué)李志峰、王琦及復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院陳道峰團(tuán)隊(duì)在Communications Biology（中科院1區(qū)，IF=5.1）預(yù)發(fā)表題為 “Sabinineoside B alleviates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease by targeting PPARα” 的研究論文。

該研究從傳統(tǒng)中藥小花清風(fēng)藤（Sabia parviflora）中分離得到一種新的菲類生物堿苷化合物Sabinineoside B（H4），并系統(tǒng)揭示其改善代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）的藥效基礎(chǔ)和分子機(jī)制。MASLD 過去被稱為非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是當(dāng)前全球常見的慢性肝病之一，其核心病理特征包括肝臟脂質(zhì)異常沉積、脂毒性損傷、氧化應(yīng)激和代謝紊亂。現(xiàn)有治療手段仍較有限，因此尋找安全有效、機(jī)制明確的新型干預(yù)分子具有重要意義。

本研究通過建立高脂飲食誘導(dǎo)的 MASLD 小鼠模型，發(fā)現(xiàn) Sabinineoside B 能顯著降低小鼠體重，改善肝組織脂滴沉積和肝細(xì)胞損傷，并調(diào)節(jié)血脂、肝功能及氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)，提示其具有明確的保肝和降脂活性。進(jìn)一步結(jié)合代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) Sabinineoside B 的作用主要集中于 PPAR 信號(hào)通路、不飽和脂肪酸生物合成、膽汁分泌和過氧化物酶體通路，并與脂肪酸氧化、膽汁酸代謝和能量代謝密切相關(guān)。

機(jī)制研究顯示，Sabinineoside B 可上調(diào) PPARα、FXR、CPT1A、CPT2、EHHADH、CYP7A1、AKR1D1 和 ABCB11 等脂質(zhì)代謝及膽汁酸代謝相關(guān)蛋白，同時(shí)降低 PLTP、PLIN2、ABCG8 等促脂質(zhì)蓄積相關(guān)蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)脂肪酸氧化、改善膽汁酸代謝并減少肝臟脂質(zhì)負(fù)荷。在 HepG2 高脂細(xì)胞模型中，Sabinineoside B 同樣能夠降低細(xì)胞內(nèi)甘油三酯水平和脂滴積累，進(jìn)一步驗(yàn)證了其細(xì)胞水平的降脂作用。

值得注意的是，研究團(tuán)隊(duì)通過分子對(duì)接、500 ns 分子動(dòng)力學(xué)模擬、pull-down、CETSA、DARTS 和雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)等多種手段證實(shí)，Sabinineoside B 可直接結(jié)合 PPARα 蛋白，并表現(xiàn)出相對(duì)選擇性。siRNA 敲低 PPARα 后，Sabinineoside B 對(duì)脂滴積累、甘油三酯水平以及 PPARα 下游脂質(zhì)代謝蛋白的調(diào)控作用明顯減弱，說明其改善 MASLD 的關(guān)鍵機(jī)制依賴于 PPARα 激活。

此外，研究還初步評(píng)價(jià)了 Sabinineoside B 的藥代動(dòng)力學(xué)和急性毒性。結(jié)果顯示，該化合物在一定劑量范圍內(nèi)呈劑量依賴性藥代動(dòng)力學(xué)特征，急性給藥后未觀察到明顯死亡或主要器官病理異常。不過，其口服絕對(duì)生物利用度較低，提示后續(xù)仍需通過制劑優(yōu)化或結(jié)構(gòu)改造提升體內(nèi)暴露水平。

總體來看，該研究不僅發(fā)現(xiàn)了來源于小花清風(fēng)藤的新型活性天然產(chǎn)物 Sabinineoside B，也明確提出其通過靶向 PPARα—脂質(zhì)代謝—膽汁酸代謝軸 改善 MASLD 的作用模式。該成果為天然產(chǎn)物干預(yù) MASLD 提供了新的候選分子和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了 PPARα 作為 MASLD 治療靶點(diǎn)的開發(fā)價(jià)值。

?獲取原文PDF文件，請(qǐng)關(guān)注本公眾號(hào)，并在后臺(tái)私信留言“20260424-2”，可自助獲取！！！

【摘要】

隨著代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）患病率不斷上升，開發(fā)針對(duì)該疾病的新型藥物尤為迫切。Sabinineoside B是一種從傳統(tǒng)中藥小花清風(fēng)藤（Sabia parviflora）中分離得到的新型菲類生物堿苷類化合物。

本研究通過建立高脂飲食小鼠模型，并整合代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析，闡明了 Sabinineoside B 治療 MASLD 的藥效及作用機(jī)制，同時(shí)對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)和安全性進(jìn)行了初步評(píng)價(jià)。

本研究采用分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬、藥物親和反應(yīng)靶標(biāo)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（DARTS）、細(xì)胞熱轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)（CETSA）、pull-down、雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)以及 siRNA 技術(shù)，驗(yàn)證 Sabinineoside B 與關(guān)鍵靶標(biāo)之間的結(jié)合關(guān)系。結(jié)果表明，Sabinineoside B 能顯著減少高脂飲食小鼠的脂質(zhì)沉積和肝損傷。整合多組學(xué)分析和 Western blot 實(shí)驗(yàn)顯示，Sabinineoside B 通過調(diào)節(jié) PPARα 信號(hào)通路調(diào)控脂質(zhì)代謝并發(fā)揮降脂作用。敲低 PPARα 會(huì)削弱 Sabinineoside B 對(duì)降脂通路的調(diào)控作用，提示 Sabinineoside B 發(fā)揮降脂活性的分子機(jī)制可能是通過靶向 PPARα 實(shí)現(xiàn)的。

關(guān)鍵詞：新化合物；MASLD；多組學(xué)；siPPARα；脂質(zhì)代謝

01

研究背景及科學(xué)問題

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD），既往稱為非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是全球范圍內(nèi)高度流行的肝臟疾病，也是導(dǎo)致肝硬化和肝癌的重要因素。除健康生活方式和減重外，MASLD 的預(yù)防和治療還需要尋找用于識(shí)別高危人群的診斷及預(yù)后生物標(biāo)志物，并開發(fā)有效藥物。

目前研究認(rèn)為，MASLD 的惡化與異常的異位脂質(zhì)沉積密切相關(guān)。體內(nèi)過量脂肪儲(chǔ)存會(huì)導(dǎo)致組織和器官內(nèi)分泌功能改變。異位脂肪積累參與脂毒性代謝應(yīng)激的發(fā)生，隨后引起肝臟、骨骼肌等器官的代謝受損和輕度炎癥。在這一背景下，過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）作為存在于肝臟、骨骼肌和脂肪組織中的核激素受體，主要受脂肪酸及其代謝物刺激。PPAR 家族包括PPARα、PPARγ 和 PPARβ/δ三種亞型，可通過 PPAR 信號(hào)通路積極調(diào)節(jié) MASLD 相關(guān)的多種紊亂生物過程，包括炎癥、脂質(zhì)和葡萄糖代謝以及整體能量穩(wěn)態(tài)。

此外，膽汁酸已被發(fā)現(xiàn)能夠調(diào)節(jié)肝臟穩(wěn)態(tài)。法尼醇 X 受體（FXR）和維生素 D 受體等膽汁酸受體的發(fā)現(xiàn)，使人們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到膽汁酸相關(guān)通路參與肝病及膽汁淤積以外疾病，例如 MASLD 的發(fā)生發(fā)展。目前正在開發(fā)的 MASLD 治療藥物主要靶向四類通路。減少肝臟脂肪蓄積及其導(dǎo)致的代謝應(yīng)激，被認(rèn)為是治療 MASLD 最關(guān)鍵的途徑。例如，elafibranor和saroglitazar分別作為 PPARα/δ 和 PPARα/γ 雙重激動(dòng)劑，能夠通過 PPAR 信號(hào)通路調(diào)控 PPARs 的活性。

小花清風(fēng)藤（Sabia parviflora Wall. ex Roxb., SP）為清風(fēng)藤科雙子葉植物，分布于中國廣西、貴州和云南，自古以來在臨床上用于治療黃疸和肝炎。目前已從 SP 及其同屬植物的全草、根皮、莖和葉中提取得到生物堿、五環(huán)三萜、黃酮、苯丙素類等化學(xué)成分。通過對(duì) SP 及其化學(xué)成分的研究，人們發(fā)現(xiàn)了其保肝作用。

本研究團(tuán)隊(duì)首次從 SP 中分離得到一種新化合物 Sabinineoside B，簡(jiǎn)稱 H4。該化合物為菲類生物堿苷類化合物，相關(guān)內(nèi)容已獲得專利保護(hù)。生物堿是清風(fēng)藤科植物的主要活性成分。研究團(tuán)隊(duì)通過核磁共振（NMR）和質(zhì)譜分析確認(rèn)了該化合物結(jié)構(gòu)。

因此，本研究旨在探討 H4 對(duì) MASLD 的藥效，以及 PPARα 信號(hào)在 H4 調(diào)控 MASLD 過程中的作用。結(jié)果顯示，H4 能減少肝臟脂質(zhì)積累。尤其是，H4 可通過與 PPARα 直接結(jié)合緩解 MASLD 進(jìn)展，提示其作為治療 MASLD 的天然產(chǎn)物具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

02

重要發(fā)現(xiàn)及亮點(diǎn)

新化合物 Sabinineoside B 的結(jié)構(gòu)表征（圖 1A）

本研究從小花清風(fēng)藤中分離得到 2.4 g 新型菲類生物堿苷化合物 H4（圖 1A），并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析。DAPG，又稱 H4，為黃色粉末。HR-ESI-MS 顯示其分子離子峰 m/z 為 444.2010（[M + H]+，C24H29NO7 理論值 444.2015），確定其分子式為 C24H29NO7。

H4 的 1H NMR 譜顯示出兩個(gè)相鄰亞甲基信號(hào)，以及四個(gè)復(fù)雜偶合的芳香質(zhì)子信號(hào)。其中 δH 9.84 為菲類生物堿 C-5 位質(zhì)子的特征性低場(chǎng)信號(hào)。葡萄糖端基質(zhì)子信號(hào)為 4.87（1H, d, J = 7.98 Hz），提示其為 β 構(gòu)型。13C-NMR 譜顯示 24 個(gè)碳信號(hào)，包括兩個(gè)甲基碳、兩個(gè)亞甲基碳、14 個(gè)芳香碳和 6 個(gè)葡萄糖碳。14 個(gè)芳香碳信號(hào)確認(rèn)其具有菲骨架。

C-3 位化學(xué)位移向低場(chǎng)移動(dòng)，提示羥基連接于 C-3。HMBC 譜顯示 δH 2.27（s, 6H）與 δC 60.7（C-12）相關(guān)，提示存在 -CH2-CH2-N-(CH3)2 結(jié)構(gòu)。端基質(zhì)子信號(hào) 4.87 與 C-4 相關(guān)，提示葡萄糖連接于 C-4。H-11 的氫信號(hào)與 C-1、C-2 和 C-10a 相關(guān)，提示含氮基團(tuán)連接于 C-1。結(jié)合 HMBC、HSQC 等二維 NMR 數(shù)據(jù)，最終確定該化合物結(jié)構(gòu)為 1-[2-(dimethylamino) ethyl]-3,4-phenanthrenediol-4-O-β-D-glucose，并命名為 H4。其 UV（MeOH）λmax 為 254.2 nm。

圖 1. H4 可改善高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肝脂肪變性

(A) 新化合物 H4 的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以及獲取代謝譜和多組學(xué)數(shù)據(jù)的工作流程示意圖。
(B) 小鼠實(shí)驗(yàn)分組。
(C) H4 對(duì)高脂飲食喂養(yǎng)小鼠體重的影響。結(jié)果以平均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示（n = 8）。
(D) 對(duì)肝組織進(jìn)行 H&E 染色（n = 8）和油紅 O 染色（n = 8）。在光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行組織病理學(xué)分析（10× 和 40× 放大倍數(shù)）。
(E) H4 對(duì)高脂飲食小鼠血清 AST、ALT、ALP、LDH、GGT、TC、TG、HDL-c、LDL-c，以及肝臟 MDA、SOD、GSH 水平的影響。結(jié)果以平均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示（n = 8）。
*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，與 HFD 組相比。p < 0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ns 表示無顯著性差異。

Sabinineoside B 減輕高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肝損傷和氧化應(yīng)激（圖 1B–E）

本研究按照?qǐng)D 1B 所示方案，探討新化合物 H4 緩解 MASLD 的作用及機(jī)制。如圖 1C 所示，與對(duì)照組小鼠相比，高脂飲食組小鼠體重顯著升高。與高脂飲食組相比，H4 低、中、高劑量組（3、10 和 30 mg/kg/day）以及非諾貝特組（60 mg/kg/day）小鼠體重均顯著降低。

同時(shí)，H&E 染色和油紅 O 染色結(jié)果顯示，H4 顯著改善了高脂飲食小鼠肝細(xì)胞中的空泡樣脂滴和肝索排列紊亂（圖 1D）。這一結(jié)果也得到血清 TC、LDL-c、HDL-c 和 TG 等生化指標(biāo)變化的支持（圖 1E）。此外，H4 顯著改善了高脂飲食小鼠血清 AST、ALT、ALP、LDH、GGT 以及肝臟 MDA、SOD 和 GSH 水平（圖 1E）。這些結(jié)果表明，H4 能夠緩解高脂飲食小鼠肝臟脂質(zhì)積累。

Sabinineoside B 處理對(duì)高脂飲食小鼠肝臟代謝物的影響（圖 2A–F）

為全面考察 H4 對(duì)肝臟代謝物的影響，本研究開展了肝臟代謝組學(xué)分析。主成分分析、樣本相關(guān)性分析、MCC 分析、PLS-DA 模型和 OPLS-DA 模型檢測(cè)結(jié)果顯示，對(duì)照組、高脂飲食組和 H4 組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖 2A–C，補(bǔ)充圖 2，補(bǔ)充表 2）。

圖 2. H4（30 mg/kg）對(duì)高脂飲食小鼠代謝物影響的代謝組學(xué)分析

(A) PCA 得分圖，包括 Ctrl、HFD 和 H4 組在不同 ESI 模式下的結(jié)果。
(B) Ctrl、HFD 和 H4 組之間 OPLS-DA 得分比較，并通過置換檢驗(yàn)（200 次置換）對(duì)相應(yīng) OPLS-DA 模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證。
(C) Ctrl、HFD 和 H4 組之間 PLS-DA 得分比較，并通過置換檢驗(yàn)（200 次置換）對(duì)相應(yīng) PLS-DA 模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證。
(D) 差異代謝物（DMs）分布的維恩圖。不同組合共有和特異的差異代謝物數(shù)量分別顯示在重疊區(qū)域和非重疊區(qū)域。
(E) 各類代謝物數(shù)量占所有差異代謝物比例的餅圖。根據(jù)差異代謝物類別繪制熱圖，紅色表示水平較高，藍(lán)色表示水平較低。
(F) 兩組比較（HFD vs. Ctrl 和 H4 vs. HFD）中脂質(zhì)和脂肪酸濃度顯著變化的熱圖。

總體來看，高脂飲食小鼠肝臟中多類代謝物發(fā)生明顯變化，包括有機(jī)酸及其衍生物、脂質(zhì)及脂質(zhì)樣分子、核苷、核苷酸及其類似物等。H4 處理后檢測(cè)到的脂質(zhì)和脂肪酸占比為 17.00%，其中脂酰類占 11.34%（圖 2D）。

肝組織代謝組學(xué)分析顯示，高脂飲食組與對(duì)照組之間共有 86 個(gè)差異代謝物，其中 43 個(gè)上調(diào)、43 個(gè)下調(diào)。H4 干預(yù)后的高脂飲食組與高脂飲食組之間共有 66 個(gè)差異代謝物，其中 20 個(gè)上調(diào)、46 個(gè)下調(diào)。兩組比較中共有 41 個(gè)共同差異代謝物，包括鵝脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸、2E-二十碳烯酸、α-亞麻酸、脫氧膽酸、二十碳五烯酸、1-硬脂酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿和牛磺膽酸等脂肪酸、脂質(zhì)和膽汁酸代謝物。熱圖結(jié)果顯示，H4 可顯著逆轉(zhuǎn)脂質(zhì)代謝相關(guān)代謝物水平（圖 2F）。這些結(jié)果表明，H4 能調(diào)節(jié) MASLD 小鼠肝臟代謝物變化。

Sabinineoside B 處理對(duì)高脂飲食小鼠肝臟蛋白和磷酸化蛋白水平的影響（圖 3A–B，補(bǔ)充圖 3，補(bǔ)充表 4–5）

蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)顯示，高脂飲食組與對(duì)照組之間存在 1201 個(gè)差異蛋白，H4 組與高脂飲食組之間存在 875 個(gè)差異蛋白（補(bǔ)充表 4）。磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)共識(shí)別出 2911 個(gè)磷酸化蛋白、7608 條磷酸化肽和 8876 個(gè)磷酸化位點(diǎn)。分析結(jié)果表明，本研究用于后續(xù)分析的蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)質(zhì)量良好（補(bǔ)充圖 3A–C）。

圖 3. H4 對(duì)高脂飲食小鼠蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組影響的分析

(A) 兩個(gè)比較組（HFD vs. Ctrl 和 H4 vs. HFD）中蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組差異蛋白（DPs）亞細(xì)胞定位的柱狀圖。
(B) 對(duì)全部鑒定到的 5374 個(gè)蛋白和 7608 條磷酸化肽進(jìn)行層次聚類分析的熱圖，其中包括組間無顯著差異的蛋白和修飾肽（一元方差分析）。紅色表示水平較高，藍(lán)色表示水平較低。
(C) 根據(jù)差異蛋白和差異修飾蛋白（DMPs）的 FC 值繪制熱圖，反映蛋白水平及其磷酸化修飾水平的一致性。“P”表示蛋白，“PP”表示與修飾肽對(duì)應(yīng)的蛋白。
(D) 兩個(gè)比較組（HFD vs. Ctrl 和 H4 vs. HFD）中總蛋白質(zhì)組與磷酸化蛋白質(zhì)組的散點(diǎn)圖。橫坐標(biāo) FC_P 表示蛋白的倍數(shù)變化值；縱坐標(biāo) FC_MP 表示修飾肽對(duì)應(yīng)蛋白的倍數(shù)變化值。灰色點(diǎn)表示差異不顯著的蛋白（p > 0.01）。圖中標(biāo)注了值得關(guān)注的蛋白。
(E) 參與五條最顯著 KEGG 通路的差異蛋白 PPI 網(wǎng)絡(luò)圖。圓形節(jié)點(diǎn)表示差異蛋白，連線表示蛋白—蛋白相互作用。圓形顏色表示差異蛋白表達(dá)情況（藍(lán)色表示下調(diào)，紅色表示上調(diào)），圓形大小表示該蛋白的連接度。連接度更高的蛋白可能對(duì)維持系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和穩(wěn)定性更為關(guān)鍵。

亞細(xì)胞定位分析顯示，大多數(shù)差異蛋白定位于細(xì)胞質(zhì)、線粒體、質(zhì)膜和細(xì)胞核，尤其是在 H4 組與高脂飲食組的比較中更為明顯（圖 3A）。這提示大量差異蛋白主要分布于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中。圖 3B 展示了所有鑒定到的 5374 個(gè)蛋白和 7608 條磷酸化肽。火山圖顯示，H4 可顯著回調(diào)高脂飲食導(dǎo)致的蛋白和磷酸化蛋白水平變化（補(bǔ)充圖 3D）。

本研究進(jìn)一步僅納入可被 H4 顯著逆轉(zhuǎn)的高脂飲食誘導(dǎo)差異蛋白或差異修飾蛋白進(jìn)行后續(xù)分析。為驗(yàn)證 TMT 結(jié)果，研究者采用 PRM 對(duì) 18 個(gè)候選蛋白進(jìn)行定量分析（補(bǔ)充表 5）。盡管 CPT1A、CD36、HMGCS1、ACOX1 和 FADS2 的 PRM 結(jié)果未顯示顯著差異，但其在兩組比較中的調(diào)控趨勢(shì)與 TMT 結(jié)果一致。PLIN2 和 SLC22A7 在三個(gè)重復(fù)樣本中未被檢測(cè)到。其余 13 個(gè)蛋白，包括 CYP4A14、ME1、HMGCS2、ACAA1B、CYP4A10、ACAA1A、ABP1、DBI、FABP2、EHHADH、CSAD 和 ACOX1 等，其變化趨勢(shì)與 TMT 結(jié)果一致。綜上，PRM 結(jié)果證實(shí)了 TMT 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性，支持其用于進(jìn)一步分析。

Sabinineoside B 對(duì)差異代謝物、差異蛋白和差異磷酸化蛋白生物信息學(xué)特征的影響（圖 3C–E，圖 4A–H）

為識(shí)別本研究中的樞紐蛋白，研究者對(duì)定量蛋白和基序蛋白進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，并在 HFD vs Ctrl 和 H4 vs HFD 數(shù)據(jù)集中分別獲得 1940 組相關(guān)蛋白。熱圖結(jié)果顯示，大多數(shù)相關(guān)蛋白的表達(dá)水平及其磷酸化修飾呈相同變化趨勢(shì)（圖 3C）。

研究者根據(jù)差異倍數(shù)、蛋白表達(dá)是否顯著以及關(guān)注的差異蛋白繪制圖 3D，并識(shí)別出 EHHADH、ACOT1 和 ACAA1B 等關(guān)鍵差異蛋白。在相互作用蛋白中（圖 3E），ABCB11、ACOX1、AKR1D1、ACOT1、FASN、ACAA1A/B、EHHADH、CSAD 和 PLIN2 等蛋白在 H4 組與高脂飲食組之間發(fā)生顯著改變。這些蛋白在脂質(zhì)代謝、膽汁酸代謝和能量代謝等生物過程中發(fā)揮重要作用。

研究者對(duì)所有差異蛋白和差異修飾蛋白進(jìn)行了火山圖分析（補(bǔ)充圖 3D），并分別從 BP、CC 和 MF 中選擇富集差異蛋白和差異修飾蛋白最多的 15 條通路（補(bǔ)充圖 3E）。此外，還對(duì)差異蛋白和差異代謝物進(jìn)行了 Pearson 相關(guān)性分析和層次聚類分析（補(bǔ)充圖 3F、3G），進(jìn)一步基于識(shí)別出的差異蛋白、差異代謝物和差異修飾蛋白開展通路富集分析。

所有 KEGG 通路統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，相關(guān)通路主要富集于 PPAR 信號(hào)通路、不飽和脂肪酸生物合成、膽汁分泌和過氧化物酶體通路（圖 4A）。進(jìn)一步對(duì)富集的差異代謝物和差異蛋白進(jìn)行聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)富集分析（圖 4B）發(fā)現(xiàn)，兩者之間聯(lián)系緊密。主要差異蛋白包括 CD36、ACOX1、FADS2、FABP1、CPT1A、CPT2、CYP4A11、PLIN2、HMGCS1/2、SLC27A5、HSPA1B、ABCG5、ABCG8、ABCB11、CYP7A1、AKR1D1、ME1、AKR1C2、CYP7B1、AKR1C1、ACAA1A、HSD17B4、SLC22A7 和 ABCC3 等；主要差異代謝物包括膽酸、肉豆蔻酸、十二烷酸、二十碳五烯酸、亞麻酸、辛酸、油酸和花生四烯酸等。

圖 4. 多組學(xué)數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)分析

(A) “HFD vs. Ctrl”和“H4 vs. HFD”中顯著富集的前 10 條 KEGG 通路。高亮通路為研究關(guān)注的顯著富集通路。Y 軸表示 KEGG 通路，X 軸表示 rich factor，即差異代謝物、差異蛋白和差異修飾蛋白數(shù)量占該通路總注釋數(shù)量的比例。低 p 值（p < 0.05）用紅色圓圈表示，高 p 值（p > 0.05）用白色圓圈表示。圓圈面積表示差異代謝物、差異蛋白和差異修飾蛋白的數(shù)量。
(B) 基于 KEGG 數(shù)據(jù)庫的所有差異代謝物和差異蛋白網(wǎng)絡(luò)分析。
(C) 代謝物（甘油磷脂和脂肪酰類）相對(duì)變化趨勢(shì)的箱線圖。“*”表示組間代謝物差異的顯著性水平（*p < 0.05，**p < 0.01，**p < 0.001）。
(D) PPAR 信號(hào)通路和 β-氧化過程的簡(jiǎn)化模型。矩形表示差異蛋白（紅色字體表示關(guān)注蛋白并以粗體顯示）；橢圓表示蛋白磷酸化位點(diǎn)（最高位點(diǎn)概率）；填充顏色深淺由 log2FC 值大小決定（灰色表示未檢測(cè)到該蛋白）。
(E) 對(duì)參與 PPAR 信號(hào)通路的差異蛋白和差異代謝物進(jìn)行 Pearson 相關(guān)性分析。熱圖中每一行表示一個(gè)顯著差異代謝物，每一列表示一個(gè)顯著差異蛋白。每個(gè)網(wǎng)格包含兩類信息：相關(guān)系數(shù) r 和 p 值。相關(guān)系數(shù) r 用顏色表示：r > 0.8 表示正相關(guān)，用紅色表示；r < 0.8 表示負(fù)相關(guān)，用藍(lán)色表示；黃色表示 |r| < 0.8。p 值反映相關(guān)性的顯著性水平，p < 0.05 用 * 表示。
(F) 代謝物（類固醇及其衍生物）相對(duì)變化趨勢(shì)的箱線圖。“”表示組間代謝物差異的顯著性水平（*p < 0.05）。
(G) 小鼠初級(jí)膽汁酸生物合成過程的簡(jiǎn)化模型。矩形表示差異蛋白（紅色字體表示關(guān)注蛋白）；橢圓表示蛋白磷酸化位點(diǎn)（最高位點(diǎn)概率）；填充顏色深淺由 log2FC 值大小決定（灰色表示未檢測(cè)到該蛋白）。
(H) 對(duì)參與初級(jí)膽汁酸生物合成和分泌的差異蛋白及差異代謝物進(jìn)行 Pearson 相關(guān)性分析。熱圖中每一行表示一個(gè)顯著差異代謝物，每一列表示一個(gè)顯著差異蛋白。每個(gè)網(wǎng)格包含相關(guān)系數(shù) r 和 p 值兩類信息。相關(guān)系數(shù) r 用顏色表示：r > 0.8 表示正相關(guān)，用紅色表示；r < 0.8 表示負(fù)相關(guān)，用藍(lán)色表示；黃色表示 |r| < 0.8。p 值反映相關(guān)性的顯著性水平，p < 0.05 用 * 表示。

進(jìn)一步分析顯示，H4 顯著降低甘油磷脂和脂酰基等脂質(zhì)相關(guān)代謝物水平（圖 4C）。研究者聚焦 PPAR 信號(hào)通路，并對(duì)與脂肪酸代謝相關(guān)的富集代謝物和蛋白進(jìn)行綜合分析。結(jié)果顯示，H4 顯著降低 PLTP、ACOX1、ACAA1A、ACAA1B 和 SCP2 表達(dá)，而對(duì) CD36、FABP1、CD38 和 DBI 等蛋白影響有限（圖 4D）。此外，研究者對(duì)脂質(zhì)和脂肪酸代謝物及其在 PPAR 信號(hào)通路中的相關(guān)蛋白進(jìn)行相關(guān)性分析（圖 4E），結(jié)果顯示，H4 對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肝臟脂質(zhì)代謝通路中 ACSL3、ACSL4 等相關(guān)蛋白水平具有一定調(diào)控作用。

同時(shí)，對(duì)富集的 PPAR 信號(hào)通路和膽汁酸生物合成通路進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，H4 顯著恢復(fù)膽汁酸代謝物水平（圖 4F），并明顯調(diào)控整個(gè)通路中相關(guān)蛋白表達(dá)，如 PPARα、FXR、CYP7A1、CYP7B1、AKR1D1、ABCG8 和 ABCB11（圖 4G）。這些發(fā)現(xiàn)與膽汁酸生物合成通路中代謝物和蛋白相關(guān)性分析結(jié)果一致（圖 4H）。

Sabinineoside B 對(duì) MASLD 小鼠肝臟 PPAR 信號(hào)通路的影響（圖 5A–B）

為闡明 H4 緩解 MASLD 的機(jī)制，并驗(yàn)證組學(xué)富集分析所識(shí)別的信號(hào)通路，研究者采用 q-PCR 測(cè)定預(yù)測(cè)蛋白編碼基因的表達(dá)水平，并通過 Western blot 分析關(guān)鍵蛋白。

結(jié)果顯示，H4 顯著上調(diào) FXR、SHP、CYP7A1、EHHADH、CPT1A、ACADM、CYP4A10 和 CYP4A14 的 mRNA 表達(dá)，同時(shí)下調(diào) SREBP-1C 和 CD36 的 mRNA 水平。在蛋白水平上，H4 明顯升高 PPARα、FXR、CPT1A、CPT2、EHHADH、CYP27A1、LXRα、CYP8B1、CYP7A1、AKR1D1 和 ABCB11 表達(dá)，同時(shí)顯著降低 CYP7B1、ABCG8、PLTP 和 PLIN2 表達(dá)（圖 5A、5B）。

圖 5. H4 通過調(diào)控 PPAR 信號(hào)通路相關(guān)蛋白緩解小鼠 MASLD

(A) 采用 q-PCR 檢測(cè)不同組中 FXR、SHP、SREBP-1C、CYP7A1、CD36、EHHADH、CYP8B1、ACADM、CYP4A10、CYP4A14、CPT1A 和 ABCG8 的表達(dá)水平。
*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，與 HFD 組相比。p < 0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；n.s. 表示無顯著性差異。
(B) 采用 Western blot 檢測(cè)不同組中 PPARα、PLTP、PLIN2、CYP7A1、FXR、AKR1D1、CYP7B1、ABCB11、ABCG8、CPT1A、CPT2、EHHADH、CYP27A1、LXRα 和 CYP8B1 的表達(dá)水平。結(jié)果以平均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示（n = 8）。
*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，與 HFD 組相比。p < 0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；n.s. 表示無顯著性差異。

這些結(jié)果表明，H4 可通過 PPAR 信號(hào)通路調(diào)控脂質(zhì)代謝，從而改善高脂飲食誘導(dǎo)的 MASLD。基于這些結(jié)果，研究者推測(cè) H4 的靶標(biāo)可能是 PPAR 信號(hào)通路中的關(guān)鍵上游蛋白。

Sabinineoside B 通過調(diào)節(jié) PPAR 信號(hào)通路減少 HepG2 細(xì)胞脂質(zhì)積累（圖 6A–E）

為探究 H4 緩解 MASLD 的作用靶點(diǎn)，研究者采用 CCK-8 實(shí)驗(yàn)確定不影響 HepG2 細(xì)胞活力的 H4 和 PA/OA 最佳濃度。結(jié)果顯示，PA/OA 組在 1200 μM 時(shí)表現(xiàn)出顯著毒性；相比之下，H4 在 200 μM 以下無明顯毒性（圖 6A）。

圖 6. H4 減少 PA 和 OA 刺激的 HepG2 細(xì)胞中的脂質(zhì)積累

(A) PA/OA 和 H4 對(duì) HepG2 細(xì)胞的細(xì)胞毒性。
(B) HepG2 細(xì)胞經(jīng) PA 和 OA 處理 24 小時(shí)后，H4（20、40 和 80 μM）處理下的 TG 含量檢測(cè)。
(C) 指定組別 HepG2 細(xì)胞的代表性油紅 O 染色圖像，放大倍數(shù)為 40×。
(D) PA 和 OA 誘導(dǎo)的 HepG2 高脂細(xì)胞模型中，PPARα、CPT1A、LXRα、FASN、PLTP、PLIN2 和 SREBP-1C 的 mRNA 表達(dá)結(jié)果。結(jié)果以平均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示。
*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，與 HFD 組相比。p < 0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；n.s. 表示無顯著性差異。
(E) 采用 Western blot 檢測(cè)不同組中 PPARα、CYP7A1、FXR、CPT1A、LXRα、FASN 和 CYP8B1 的表達(dá)水平。結(jié)果以平均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示。
*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，與 HFD 組相比。p < 0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；n.s. 表示無顯著性差異。

H4 能顯著降低 PA/OA 誘導(dǎo)的高脂細(xì)胞中甘油三酯水平（圖 6B）。油紅 O 染色結(jié)果顯示，H4 可減少細(xì)胞內(nèi)脂滴積累（圖 6C）。q-PCR 分析表明，H4 顯著上調(diào)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因，如 CPT1A 和 LXRα 的 mRNA 表達(dá)，同時(shí)降低脂肪酸合成相關(guān)基因 FASN、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因 PLTP 以及脂肪細(xì)胞分化相關(guān)基因 PLIN2 的表達(dá)（圖 6D）。

與此同時(shí)，Western blot 分析顯示，H4 顯著調(diào)控 PPARα 下游脂質(zhì)相關(guān)蛋白，包括 CPT1A、LXRα、CYP7A1、CYP8B1、FXR 和 FASN 的表達(dá)水平（圖 6E）。

Sabinineoside B 可直接結(jié)合 PPARα 蛋白（圖 7A–S）

確定小分子靶標(biāo)對(duì)于闡明其作用機(jī)制至關(guān)重要。分子對(duì)接結(jié)果顯示，H4 配體能夠穩(wěn)定結(jié)合于 PPARα 激動(dòng)劑結(jié)合口袋中，并表現(xiàn)出良好的空間互補(bǔ)性（圖 7A）。在最佳結(jié)合構(gòu)象中，H4 通過形成兩個(gè)關(guān)鍵氫鍵與受體殘基 THR-279 和 TYR-334 相互作用。THR-279 位于結(jié)合口袋下方的 α 螺旋區(qū)域，TYR-334 位于結(jié)合口袋側(cè)壁，兩者為配體提供關(guān)鍵的方向定位和穩(wěn)定作用。

圖 7. H4 直接與 PPARα 相互作用并激活 PPARα

(A) 分子對(duì)接預(yù)測(cè) H4 與 PPARα 的結(jié)合。
(B–O) 分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果，包括 RMSD（B）、SASA（C）、氫鍵數(shù)量（D）、RMSF（E）、Rg（F）、結(jié)合能（G）、配體與關(guān)鍵殘基 ALA-333 和 TYR-334 之間距離隨時(shí)間的變化（H）、配體與三類二級(jí)結(jié)構(gòu)區(qū)域（Alpha-up、Alpha-down 和 Beta）質(zhì)心距離的時(shí)間演化（I）、自由能景觀（FEL）分析（J 和 K）、代表性構(gòu)象（L），以及各能量谷中的代表性構(gòu)象（M、N 和 O）。
(P) 使用 H4 進(jìn)行 EAS6B 磁珠 pull-down 樣品的 Western blot 分析。
(Q) CETSA 分析 H4 對(duì) PPARα 熱穩(wěn)定性的影響。
(R) DARTS 分析 H4 對(duì) PPARα 酶穩(wěn)定性的影響。
(S) 雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)評(píng)估不同濃度 H4 對(duì) PPARα 轉(zhuǎn)錄活性的激活作用。
(P–S) 每組 n = 3。數(shù)據(jù)以平均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示。*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001；“ns”表示無顯著性差異。

進(jìn)一步結(jié)構(gòu)分析顯示，H4 的結(jié)合受到三個(gè)二級(jí)結(jié)構(gòu)元件的協(xié)同限制和促進(jìn)。Alpha-down 區(qū)域從下方支撐配體并參與氫鍵網(wǎng)絡(luò)形成；Alpha-up 區(qū)域從上方覆蓋結(jié)合口袋，限制并穩(wěn)定配體構(gòu)象；Beta 區(qū)域形成結(jié)合口袋的一側(cè)邊界，并與配體發(fā)生緊密的疏水和空間接觸。這種由 Alpha-up、Alpha-down 和 Beta 結(jié)構(gòu)元件共同限制的結(jié)合模式，為 H4 穩(wěn)定結(jié)合于 PPARα 激動(dòng)劑口袋提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果顯示，該體系在最初 50–80 ns 內(nèi)發(fā)生構(gòu)象調(diào)整并迅速收斂。在隨后 500 ns 模擬過程中，均方根偏差（RMSD）穩(wěn)定在約 2.0 ?，表明 PPARα-H4 對(duì)接復(fù)合物整體構(gòu)象穩(wěn)定（圖 7B）。相應(yīng)地，溶劑可及表面積（SASA）在模擬過程中保持相對(duì)穩(wěn)定，未出現(xiàn)顯著結(jié)構(gòu)暴露或塌陷，進(jìn)一步支持體系構(gòu)象穩(wěn)定性（圖 7C）。

氫鍵分析顯示，初始階段配體和受體之間主要形成兩個(gè)穩(wěn)定氫鍵；隨后在短時(shí)間尺度上短暫形成第三個(gè)氫鍵，但該氫鍵缺乏長(zhǎng)期穩(wěn)定性，并在約 200 ns 前恢復(fù)為以兩個(gè)主要?dú)滏I為主的結(jié)合模式（圖 7D）。這提示氫鍵數(shù)量波動(dòng)反映的是結(jié)合口袋內(nèi)的細(xì)微構(gòu)象調(diào)整，而非配體結(jié)合模式的根本改變。

RMSF 分析顯示，多數(shù)殘基波動(dòng)幅度較低，僅部分環(huán)區(qū)和蛋白末端表現(xiàn)出較高靈活性；與配體結(jié)合相關(guān)的口袋區(qū)域整體保持高度剛性，有利于配體穩(wěn)定結(jié)合（圖 7E）。回轉(zhuǎn)半徑（Rg）在整個(gè)模擬過程中僅出現(xiàn)輕微波動(dòng)，表明蛋白整體緊密性保持良好（圖 7F）。

基于 gmx_MMPBSA 模塊的能量分解分析顯示，多個(gè)疏水口袋殘基，如 MET-220、VAL-255、ILE-339 和 VAL-312，對(duì)結(jié)合自由能貢獻(xiàn)較大，提示疏水相互作用是 H4 穩(wěn)定結(jié)合的主要驅(qū)動(dòng)力（圖 7G）。相比之下，ALA-333 和 TYR-334 形成的氫鍵對(duì)總結(jié)合自由能貢獻(xiàn)較小，其作用更可能在于引導(dǎo)和局部穩(wěn)定結(jié)合構(gòu)象，而非作為主要能量貢獻(xiàn)因素。

配體與關(guān)鍵殘基 ALA-333 和 TYR-334 之間的距離在整個(gè)模擬過程中保持穩(wěn)定，支持 TYR-334 在對(duì)接及后續(xù)動(dòng)力學(xué)過程中的關(guān)鍵錨定作用（圖 7H）。配體質(zhì)心與三個(gè)二級(jí)結(jié)構(gòu)區(qū)域 Alpha-up、Alpha-down 和 Beta 之間距離的時(shí)間演變顯示，配體始終穩(wěn)定包裹于這些結(jié)構(gòu)區(qū)域中，未出現(xiàn)明顯解離或大尺度位移（圖 7I）。值得注意的是，Beta 區(qū)域與配體之間的平均距離最短，并且體系中觀察到的兩個(gè)關(guān)鍵氫鍵均位于該區(qū)域。因此，研究者認(rèn)為 Beta 區(qū)域在 H4 穩(wěn)定結(jié)合 PPARα 過程中發(fā)揮核心結(jié)構(gòu)支撐作用。

自由能景觀分析顯示，在 500 ns 模擬過程中，PPARα-H4 體系主要采樣到三個(gè)穩(wěn)定構(gòu)象能谷（Basins M–O）（圖 7J、7K）。對(duì)應(yīng)代表構(gòu)象顯示，H4 配體始終限制在激動(dòng)劑結(jié)合口袋區(qū)域內(nèi)（圖 7L）。進(jìn)一步比較各能谷代表構(gòu)象發(fā)現(xiàn)，在模擬初期和末期，H4 與 TYR-334 和 ALA-333 形成氫鍵相互作用；但在中間能谷中，該氫鍵網(wǎng)絡(luò)短暫減弱或消失，并伴隨配體在口袋內(nèi)發(fā)生輕微重新定向。需要注意的是，該氫鍵比較基于靜態(tài)構(gòu)象，與時(shí)間序列氫鍵統(tǒng)計(jì)結(jié)果在細(xì)節(jié)上存在一定差異（圖 7D）。

Pull-down 實(shí)驗(yàn)顯示，H4 主要與 PPARα 發(fā)生結(jié)合，而與 PPARβ 和 PPARγ 的相互作用明顯較弱或幾乎可以忽略，說明其具有結(jié)合選擇性（圖 7P）。CETSA 分析顯示，H4 與 PPARα 蛋白結(jié)合后降低了其熱穩(wěn)定性，提示 H4 與 PPARα 存在直接相互作用（圖 7Q）。DARTS 實(shí)驗(yàn)證實(shí)，H4 促進(jìn)酶誘導(dǎo)的 PPARα 降解（圖 7R）。雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)確認(rèn)，H4 對(duì) PPARα 具有較弱的轉(zhuǎn)錄激活作用（圖 7S）。以上結(jié)果共同證實(shí)，H4 能夠直接結(jié)合 PPARα 蛋白。

Sabinineoside B 對(duì)肝細(xì)胞脂質(zhì)積累的保護(hù)作用依賴于 PPARα 激活（圖 8A–E）

為探究 H4 是否通過依賴 PPARα 激活發(fā)揮肝保護(hù)作用，研究者使用 siRNA 在 HepG2 細(xì)胞中敲低 PPARα。油紅 O 染色結(jié)果顯示，PPARα 敲低后，H4 降低脂滴積累的能力幾乎被完全消除（圖 8A）。此外，H4 處理可顯著降低細(xì)胞內(nèi) TG 水平，但該作用被 PPARα siRNA 削弱（圖 8B）。

圖 8. H4 對(duì)肝細(xì)胞脂質(zhì)積累的保護(hù)作用歸因于 PPARα 激活

(A) 在有無 PPARα siRNA 的條件下，觀察 HepG2 細(xì)胞經(jīng) OA 和 PA 刺激前后的代表性油紅 O（ORO）染色圖像。放大倍數(shù)為 40×。*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001；“ns”表示無顯著性差異。
(B) 在有無 PPARα siRNA 的條件下，HepG2 細(xì)胞經(jīng) PA 和 OA 刺激前后的 TG 含量。*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001；“ns”表示無顯著性差異。
(C) HepG2 細(xì)胞中脂質(zhì)代謝相關(guān)分子的 mRNA 水平。每組 n = 3。數(shù)據(jù)以平均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示。*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001；“ns”表示無顯著性差異。
(D) 通過 Western blot 分析表達(dá)蛋白，驗(yàn)證轉(zhuǎn)染效率。每組 n = 3。數(shù)據(jù)以平均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示。*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001；“ns”表示無顯著性差異。
(E) PPARα siRNA 條件下 HepG2 細(xì)胞中脂質(zhì)代謝相關(guān)分子的蛋白水平。每組 n = 3。數(shù)據(jù)以平均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示。*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001；“ns”表示無顯著性差異。

為進(jìn)一步考察 PPARα 是否在 H4 降脂作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用，研究者進(jìn)行了 q-PCR 分析。結(jié)果顯示，在高脂細(xì)胞模型中，PPARα siRNA 會(huì)削弱 H4 對(duì)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因 CPT1A 和 LXRα 的調(diào)控作用（圖 8C）。同時(shí)，PPARα 敲低顯著影響 H4 對(duì) PPARα 下游脂質(zhì)代謝通路靶蛋白 LXRα、CPT1A、CYP7A1、CYP8B1 和 FXR 水平的調(diào)控作用（圖 8D、8E）。這些結(jié)果提示，在 PA/OA 刺激下，PPARα 缺失會(huì)抵消 H4 對(duì)脂質(zhì)積累的保護(hù)作用。

Sabinineoside B 在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)（補(bǔ)充表 6，補(bǔ)充圖 4）

研究者采用 LC-MS 測(cè)定血漿中 H4 濃度，并利用 DAS 3.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)算大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。經(jīng)灌胃給予 H4 2.1、7.0 和 21.0 mg/kg，以及經(jīng)尾靜脈注射給予 3.0 mg/kg 后測(cè)得的血漿濃度分別見補(bǔ)充表 6-1 至 6-4；對(duì)應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)匯總于補(bǔ)充表 6-5 和 6-6。三種口服劑量和單次靜脈給藥后的平均血藥濃度-時(shí)間曲線見補(bǔ)充圖 4。

Cmax 和 AUC 與給藥劑量的回歸分析顯示，Cmax、AUC(0-t) 和 AUC(0-∞) 與劑量之間呈線性關(guān)系。結(jié)果表明，在 2.1–21 mg/kg 劑量范圍內(nèi)，峰濃度 Cmax 和系統(tǒng)暴露量 AUC 均與劑量呈正相關(guān)，提示 H4 具有劑量依賴性藥代動(dòng)力學(xué)特征。根據(jù) 2.1 mg/kg 灌胃給藥和 3.0 mg/kg 靜脈注射后獲得的 AUC(0-∞) 值計(jì)算，H4 的絕對(duì)生物利用度為 3.23%。

Sabinineoside B 在小鼠中的急性毒性評(píng)價(jià)（補(bǔ)充圖 5）

給藥后 7 天內(nèi)，各組小鼠均未發(fā)生死亡。與對(duì)照組相比，H4 低劑量組和高劑量組小鼠體重?zé)o顯著差異（補(bǔ)充圖 5A）。各組小鼠器官均未觀察到異常病理改變。除腎臟外，給藥組其他器官指數(shù)與對(duì)照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（補(bǔ)充圖 5B）。此外，給藥組各器官組織病理染色均未發(fā)現(xiàn)異常變化（補(bǔ)充圖 5C）。

【Citation】:Feng Y, Chen R, Li Y, et al. Sabinineoside B alleviates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease by targeting PPAR α.Commun Biol. Published online April 21,2026.

【貢獻(xiàn)】★★★★★

H4 通過靶向 PPARα 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，表現(xiàn)出降脂作用。這些發(fā)現(xiàn)提示，H4 可能作為一種潛在的 PPARα 配體，緩解早期 MASLD。本研究為天然產(chǎn)物治療 MASLD 的有效性提供了更廣闊的前景，并強(qiáng)調(diào)了靶向 PPARα 治療 MASLD 的潛在價(jià)值。

免責(zé)聲明：本公眾號(hào)尊重并倡導(dǎo)保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，本文所引述觀點(diǎn)、言論、圖片及其他信息僅供參考和資訊傳播之目的，希望能給讀者帶來科研的靈感。文章素材來源于Commun Biol官網(wǎng)原文編譯，部分來源在線網(wǎng)站，如涉及版權(quán)，聯(lián)系刪除！

【中科院1區(qū)｜肝臟與胃腸病學(xué)TOP期刊】

【中科院1區(qū)｜Cell子刊】

【中科院1區(qū)｜材料學(xué)TOP期刊】

Guest Editor I Huihui Shao (Perking University)

Executive Editor I Tao Pang (Tongji University)