重磅綜述！系統揭示內質網應激在癌癥、心血管疾病、神經退行性疾病、代謝性疾病和自身免疫病等五大類重大疾病共同病理機制與治療策略

在細胞內部，一個名為內質網（ER）的精密工廠負責生產并正確折疊生命活動所必需的蛋白質。然而，當各種內外因素導致這座工廠功能紊亂、錯誤蛋白堆積時，細胞便會陷入一種名為“內質網應激”的危機狀態。長期以來，科學家們認為這只是細胞的內部問題。近日，中南大學湘雅醫院程全、南方醫科大學珠江醫院羅鵬、湖南航天醫院夏志偉團隊在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發表綜述文章：系統性地揭示內質網應激遠非簡單的細胞事件，而是貫穿癌癥、心血管疾病、神經退行性疾病、代謝性疾病和自身免疫病等五大類重大疾病發生發展的“共同樞紐”。靶向這一細胞應激反應，已成為極具前景的全新治療策略。

內質網應激相關研究時間線

從細胞警報到疾病推手：理解內質網應激的雙刃劍效應

內質網應激反應的原因與未折疊蛋白反應的觸發過程

內質網是細胞內合成、折疊蛋白質以及儲存鈣離子的關鍵細胞器。當細胞遭遇缺氧、營養匱乏、毒素攻擊或自身基因缺陷時，內質網功能受損，大量未折疊或錯誤折疊的蛋白質在其中堆積，從而觸發“內質網應激”。為應對危機，細胞會迅速啟動一個名為“未折疊蛋白反應”（UPR）的自我保護程序。UPR主要通過IRE1、ATF6和PERK三條核心信號通路運作，旨在減輕內質網負擔、促進錯誤蛋白降解、恢復細胞穩態。

然而，文章指出，UPR是一把雙刃劍。適度的激活有助于細胞適應壓力、存活下來；但過度或持續的激活，則會將保護性信號轉為致死性信號，最終導致細胞凋亡，并驅動疾病進展。這種從適應到凋亡的微妙平衡，在很大程度上決定了疾病的走向。

內質網應激的下游效應物與多級調控

癌癥中的生存與毀滅：內質網應激塑造腫瘤微環境與免疫應答

內質網應激在腫瘤-免疫微環境中的作用

在癌癥領域，內質網應激扮演著尤為復雜的角色。腫瘤細胞生長迅速、微環境惡劣，持續處于高強度內質網應激中，為了生存，腫瘤細胞劫持了UPR的促生存功能。更關鍵的是，內質網應激深度參與了腫瘤免疫微環境的塑造。研究表明，在腫瘤浸潤的髓系來源抑制性細胞（MDSCs）中，UPR的過度激活會上調促凋亡因子CHOP，這不僅影響了MDSCs的存活，更增強了其抑制T細胞抗腫瘤功能的能力，從而幫助腫瘤實現免疫逃逸。相反，在細胞毒性T細胞中，適度的、由一氧化碳誘導的PERK通路瞬時激活，卻能增強其線粒體功能和抗腫瘤能力。這表明，精確調控不同免疫細胞內的內質網應激水平，有望成為免疫治療的新突破口。

超越癌癥：內質網應激是多種重大疾病的共同通路

內質網應激在四種常見疾病類型中的作用與影響

文章系統梳理了內質網應激在多種疾病中的核心作用：

• 心血管疾病：在動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷、心衰等疾病中，氧化應激、炎癥等因素誘發內質網應激，而持續的PERK/CHOP通路激活會促進心肌細胞和血管細胞凋亡，加劇心臟功能惡化。

• 神經退行性疾病：在阿爾茨海默病（AD）和帕金森病（PD）患者的大腦中，均觀察到UPR標志物的顯著升高。β-淀粉樣蛋白、α-突觸核蛋白等錯誤折疊蛋白的聚集直接引發內質網應激，導致神經元功能受損和死亡，驅動認知衰退和運動功能障礙。

• 代謝性疾病：在肥胖和2型糖尿病中，營養過載會導致脂肪細胞和肝細胞內質網應激，進而引發胰島素抵抗、破壞胰腺β細胞功能，形成惡性循環。

• 自身免疫病：內質網應激可激活免疫細胞（如B細胞、樹突狀細胞），促進促炎因子的分泌，增加自身抗原暴露，從而觸發或加劇自身免疫反應。

臨床轉化：靶向內質網應激的藥物研發浪潮

靶向內質網應激及修飾組織細胞的常見治療藥物

基于對機制的深入理解，靶向內質網應激通路的藥物研發已蓬勃開展，并已涉足臨床治療。自2006年首個用于治療帕金森病的化學伴侶藥物4-苯基丁酸（4-PBA）以來，多種更具選擇性的抑制劑相繼問世。

針對IRE1通路的小分子抑制劑已在多發性骨髓瘤、前列腺癌、白血病和糖尿病的臨床前或早期臨床試驗中顯示出潛力。針對PERK通路的抑制劑也被開發用于癌癥治療。此外，2022年，一種針對內質網應激的新型腫瘤疫苗已進入臨床試驗階段，標志著主動免疫療法在此領域的應用開端。

研究意義與未來展望

治療挑戰與新興策略

對內質網應激機制的持續解碼，不僅深化了我們對疾病共性病理基礎的認識，更開辟了一個全新的治療維度。通過恢復細胞內部的“蛋白質折疊平衡”，我們或許能同時應對多種如今最為棘手的慢性疾病。盡管前景廣闊，挑戰依然存在。內質網應激在疾病不同階段、不同細胞類型中作用可能截然相反，如何精準地“揚其利、避其害”，是臨床轉化面臨的核心難題。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02600-z

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