“戈”破困局·獨特機制 | 精準出擊：解析戈沙妥珠單抗的結構特點與抗腫瘤機制

引言

目前，乳腺癌在全球和中國范圍內都具有較高的發病率和病死率[1,2]。其中，三陰性乳腺癌（TNBC）是極具挑戰性的乳腺癌亞型，尤其是晚期TNBC患者，傳統治療選擇有限，患者的生存期和預后情況并不理想，對新型治療方案的需求尤為迫切。近年來，以滋養層細胞表面抗原-2（Trop-2）為靶點的抗體偶聯藥物（ADC）憑借其精準靶向、高效殺傷的特點，在乳腺癌領域迅速嶄露頭角，獲得臨床廣泛關注。戈沙妥珠單抗（SG）是全球首個獲批的Trop-2 ADC，其獨特的藥物結構和抗腫瘤機制為SG的優異療效和良好的安全性奠定了基礎[3,4]。本期將從SG的獨特結構出發，深入探尋SG的精準抗腫瘤機制。

精準靶向

Trop-2靶點深度解碼

Trop-2是一種跨膜鈣信號轉導子，在多種細胞信號途徑中發揮作用，其中許多途徑與腫瘤的發生發展有關[5]。相關研究也已證明Trop-2可通過β-連環蛋白信號通路調節細胞增殖和自我更新，增強腫瘤細胞的干細胞特性，進而影響腫瘤的發生發展，與預后不良密切相關[5,6]。

Trop-2在正常組織中表達較低，但在多種實體瘤中高表達，因此它是靶向治療開發的理想靶點。而在乳腺癌患者中，Trop-2高表達的比例約為78%，尤其是TNBC亞型中高達95%，是乳腺癌靶向治療研發中極具前景的治療靶點[5,6]。

獨特結構

三部分有機結合，介導雙重旁觀者效應

SG是全球首個靶向Trop-2的ADC，擁有獨特的藥物結構設計（圖1）[7]。

圖1：SG藥物結構示意圖[7]

抗體精準靶向，鎖定腫瘤細胞

SG采用可特異性靶向Trop-2的人源化單克隆抗體hRS7 IgG1κ，該抗體具有較強的親和力，且免疫原性低、穩定性高、半衰期長，還具有較強的抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用[8]。并且hRS7 IgG1κ的解離常數（KD）約為0.3nmol/L，提示其與抗原具有高親和力，可以將藥物精準遞送至目標腫瘤細胞，促進藥物內化，并降低不良反應風險[9]。

載藥高效清除，消滅腫瘤細胞

SG的載藥SN-38是伊立替康活性代謝物（一種拓撲異構酶抑制劑），作用是發揮細胞毒性，可與拓撲異構酶Ⅰ切割復合物結合，阻止DNA鏈的再鏈接，從而導致DNA損傷、細胞周期停滯并凋亡，抗腫瘤活性可達到伊立替康的1000倍[10,11]。并且，由于腫瘤細胞表面的抗原數目一般是有限的，每個藥物分子的載藥量也是有限的，所以載藥的半抑制濃度（IC50）范圍需要達到納摩爾水平，而SN-38的IC50達到了納摩爾水平，適合作為載藥[12,13]。

此外，由于從抗體上脫離的載藥可形成血漿游離載藥，隨機分布在體內，可能增加對正常組織的毒性，因此SG在設計時特別關注了血漿游離載藥濃度，其血漿游離載藥濃度控制在3.3%，使得大部分SN-38與抗體緊密結合，以減少對正常組織的毒性作用，且游離SN-38中位清除半衰期為17.6小時，清除較快，可進一步降低毒性[3,14]。同時，SG也具有較短的中位清除半衰期，低至23.4小時，能夠快速從體內清除，降低毒性累積，有助于保障患者治療的安全性，提高耐受度[3]。

連接子精準控釋，保障藥物遞送

SG使用可水解的酸堿度（pH）敏感性連接子CL2A，將伊立替康活性代謝物SN-38與hRS7 IgG1κ進行偶聯。該連接子能夠占據SN-38上的有效位點，保障藥物在體內遞送過程中的穩定性?；贑L2A可pH敏感性水解的特性，SG可將SN-38遞送至目標腫瘤細胞及其周圍的腫瘤微環境，這一機制既能降低脫靶毒性，又能發揮旁觀者效應，實現高效殺傷[3,7,8,15]。

雙重旁觀者效應，克服抗原異質性

SG的獨特結構介導了雙重旁觀者效應：一方面，當連接子在腫瘤細胞外的酸性環境中裂解時，載藥可在腫瘤微環境中釋放并滲透至更廣泛的腫瘤組織，介導空間旁觀者效應，以克服結合位點屏障和抗原表達異質性[16]。另一方面，當連接子在靶抗原陽性細胞內裂解時，載藥可在其中釋放，并作用于臨近的靶抗原陰性細胞，介導異質性旁觀者效應，同樣有助于克服抗原表達異質性，高效殺傷腫瘤細胞[16]。此外，SG的藥物抗體比（DAR）高達7.6，抗腫瘤效力較強，有助于增強旁觀者效應[17]。

雙重保障

SG獨特設計平衡療效與安全性

獨特的結構設計賦予SG優異的臨床特性，使其兼具卓越的抗腫瘤療效與整體可控的安全性，這一優勢已被Ⅲ期臨床研究證實。

ASCENT研究是一項國際性、多中心、隨機、對照Ⅲ期臨床試驗，納入了529例既往接受過至少兩種化療的晚期TNBC患者，旨在對比SG和單藥化療方案的療效和安全性[18]。研究結果顯示：在468例基線無腦轉移患者中，SG相比化療可顯著延長患者的中位無進展生存期（mPFS:5.6個月vs 1.7個月，HR=0.39，P<0.0001）及中位總生存期（mOS:12.1個月vs 6.7個月，HR=0.48，P<0.0001），并且具有更高的客觀緩解率（ORR:35 % vs 5%）[18]。

安全性分析顯示，SG的常見不良反應（AE）為血液學毒性和胃腸道毒性，如中性粒細胞減少、貧血、腹瀉、惡心等[18]。而眼毒性這一受到臨床特殊關注的AE發生率較低，僅5%；并且研究未報告口腔炎[18]。此外，SG組無治療相關死亡，因AE導致的停藥率<3%，患者治療耐受性良好[18]。

總結

SG是全球首個獲批的Trop-2 ADC，通過pH敏感性連接子CL2A，將hRS7 IgG1κ和中等毒性的載藥SN-38連接為一個有機整體，DAR達7.6，更憑借雙重旁觀者效應，克服腫瘤異質性，為良好的抗腫瘤效果提供了保障。SG獨特的藥物設計，為療效和安全性平衡奠定了基礎，Ⅲ期ASCENT研究證實，在經治晚期TNBC患者中，SG顯示出優于化療的生存獲益和整體可控的安全性，為經治晚期TNBC提供了新的治療選擇[18]。

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審批編號：CN-TRO-0389

有效期至：2027年12月31日

撰寫：Carp

審校：Elan

排版：Atai

執行：Atai

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