治阿爾茨海默病，Aβ假說再次被“錘”

一份來自全球頂級循證醫學機構的“宣判”，再次將阿爾茨海默病領域盤踞二十余年的核心理論，推至風暴中央。

在AD藥物研發史上，β- 淀粉樣蛋白（Aβ）假說早已是無可爭議的“絕對主線”。圍繞清除腦內Aβ斑塊，全球藥企投入數百億美元，接連推出多款重磅新藥，甚至撬動FDA審批規則為之改變。但就在4月16日，Cochrane的最新報告卻給出了顛覆性結論：

靶向Aβ的抗體類藥物，對患者幾乎不存在具有臨床意義的獲益，同時還會增加大腦出血和腫脹的風險。

拉德布德大學醫學中心神經學教授、高級作者Edo Richard甚至建議，研究者應放棄淀粉樣蛋白假說，轉向其他靶點。

戲劇性的是，這篇本想為數十年爭議蓋棺定論的報告，非但沒有平息爭論，反而瞬間引爆了整個行業的激烈對抗。藥企、臨床專家、患者組織迅速反擊，認為Cochrane的結論過于籠統、方法存在缺陷，嚴重誤導了對Aβ藥物真實價值的判斷。

從風光無兩到屢遭質疑，從接連獲批到爭議纏身，阿爾茨海默病的Aβ之路，正在經歷一場前所未有的信任危機。

Aβ假說，究竟是通往治愈的燈塔，還是一條已被證明走不通的死胡同？這場論戰不僅決定著幾款藥物的命運，更有可能改寫未來十年全球AD研發的走向。

全盤否定

作為全球公認的頂級循證醫學機構，Cochrane發布的系統綜述，一向被視作循證臨床實踐與衛生決策的“金標準”。這一次，它將目光對準了整個阿爾茨海默病領域最核心的方向—— Aβ單抗，并給出了全盤否定的結論。

為了確保結論的客觀性，研究團隊匯總審查了17項隨機對照臨床試驗，覆蓋7款不同的Aβ抗體藥物，納入總人數超2萬名輕度認知障礙或輕度癡呆患者，其中既包括已獲批上市的侖卡奈單抗（Leqembi）、卡蘇奈單抗（Kisunla），也包含已終止商業化的阿杜卡奴單抗（Aduhelm），以及多款臨床階段宣告失敗的在研品種。所有數據均來自與安慰劑對照的高質量試驗。

經過嚴格薈萃分析，Cochrane的報告結論異常直白：在為期18個月的干預后，Aβ單抗對患者的認知功能、日常生活能力以及癡呆嚴重程度的影響，微不足道，效果遠遠低于臨床闕值。

意大利博洛尼亞IRCCS神經科學研究所的神經學家兼流行病學家Francesco Nonino表示，證據表明這些藥物對患者沒有有意義的影響?！艾F在有令人信服的證據得出結論，即沒有臨床上有意義的效果。雖然早期試驗顯示出具有統計學意義的結果，但區分這一點和臨床相關性很重要。試驗發現統計學上顯著的結果通常不會轉化為對患者有意義的臨床差異?！?/p>

除了缺乏臨床上有意義的效果，審查發現Aβ單抗藥物可能會增加患者腦部腫脹和出血的風險。

換句話說，即便藥物成功清除了患者腦中的淀粉樣蛋白斑塊，也沒能轉化為患者能夠真實感受到的獲益。認知沒有明顯好轉，生活能力沒有顯著提升，病情進展也沒有得到意義明確的延緩，甚至還有可能給患者帶來副作用。

基于此，Edo Richard在報告中直接建議：未來阿爾茨海默病的治療研究，應當放棄Aβ假說，轉向其他作用機制。

顯然，這直接挑戰了Aβ假說的核心地位。

自1991年被正式提出以來，“Aβ斑塊異常沉積導致阿爾茨海默病”的理論長期占據統治地位，幾乎定義了整個行業的研發方向。20余年間，全球大型藥企重金押注Aβ假說，數千項研究圍繞這一假說展開，資金投入以百億美元計。

即便期間臨床試驗折戟接連，Aβ假說依然憑借龐大的研究積累與產業投入屹立不倒，并最終推動三款藥物先后獲得FDA批準。

然而，Cochrane這篇綜述的出現，第一次用最高級別“證據”宣告：這條被堅持了20多年的核心路徑，很可能從根本上就無法為患者帶來真正價值。

集體反擊

幾乎沒有任何緩沖，一場來自產業界、學術界與患者組織的聯合反擊迅速展開。

對于這份全面否定的綜述報告，多方觀點一致認為：結論過于籠統、方法存在固有缺陷，嚴重誤導了對Aβ藥物真實價值的判斷。

手握重磅產品的藥企率先反對。禮來公開指出，Cochrane在分析中犯下了一個關鍵錯誤：將失敗的在研藥物與已獲批、確證療效的藥物混為一談。

禮來認為，多款早期低效、靶點結合能力偏弱的Aβ藥物被一并納入分析，人為稀釋了新一代高親和力抗體展現出的明確獲益，最終得出的“類別結論”，根本無法代表卡蘇奈單抗等新一代藥物的真實表現。

渤健與衛材則引用監管結論來力挺Aβ假說，強調侖卡奈單抗已獲得FDA傳統完全批準，而非加速批準，其延緩認知衰退的療效經過嚴格臨床試驗驗證，并非無臨床意義。在這兩家藥企看來，Cochrane忽視了不同藥物之間在靶點親和力、斑塊清除效率、入腦暴露量上的巨大差異，用“一鍋燴”的方式否定整個類別，缺乏科學性。

學術界的反對聲音同樣強烈。多位AD領域專家也不認同Cochrane的籠統結論，他們認為盡管并非所有抗淀粉樣蛋白藥物均有效，但侖卡奈單抗、卡蘇奈單抗等新一代強效抗體，確實能延緩嚴格篩選患者的認知衰退，全盤否定該類藥物為時過早。

還有研究者指出，Cochrane選取的18個月觀察周期過短。

阿爾茨海默病是慢性進展性疾病，而Aβ單抗屬于疾病修正治療，其核心價值在于延緩病程，而非快速改善癥狀，短期評估本身就難以體現長期獲益。同時，綜述納入的患者群體跨度較大，未能對超高危、早期確診的優勢人群進行分層，也在一定程度上掩蓋了真實療效。

患者權益組織則擔憂，這份權威報告可能會極大影響醫生處方意愿、醫保支付態度以及公眾認知，最終阻礙患者獲取潛在有效治療，并打擊資本、藥企對這一已取得重大突破領域的投資。

一方是強調整體證據的權威循證醫學機構，一方是聚焦個體藥物獲益的產業與臨床方，爭議在一夜之間走向白熱化。

何去何從

事實上，Aβ假說的爭議并非是由于Cochrane綜述才突然出現。在過去數年里，這條賽道早已風波不斷，數據造假、審批、撤市、拒批接連上演，行業內部對其的質疑從未真正停止。

最具標志性的事件，莫過于渤健的Aduhelm。作為近20年來首款獲批的阿爾茨海默病新藥，它從上市之初就深陷爭議。FDA咨詢委員會11名專家中10人投下反對票，認為兩項關鍵III期臨床數據存在矛盾，疊加高定價、獲益不明等問題，市場接受度持續低迷。2024年1月，渤健正式宣布終止Aduhelm的全球商業化開發。

上市不到一年時間，就走向了退市深淵。這一度使得Aβ機制備受質疑，以至于整個阿爾茨海默病賽道也一同降溫。而后渤健與衛材研發的侖卡奈單抗完全獲批則打破了這一質疑，說明FDA對其臨床結果及Aβ機制的認可。

風波并未就此停止。即便后續的侖卡奈單抗獲得了FDA完全批準，在歐洲依然遭遇滑鐵盧。2024年7月，歐洲藥品管理局下屬CHMP發布負面意見，明確拒絕批準其在歐盟上市，核心理由十分犀利：治療獲益不足，不足以抵消潛在風險。

EMA指出，侖卡奈單抗治療18個月后，CDR-SB 評分較安慰劑差異僅 0.45 分，未達到患者能夠主觀感知的最小臨床重要差異閾值；與此同時，藥物帶來的 ARIA（淀粉樣蛋白相關影像學異常）風險顯著升高，包括ARIA-E腦水腫、ARIA-H微出血等不良反應，在攜帶 ApoE4等位基因的高危人群中風險更為突出。在嚴格的風險獲益比之下，歐洲監管機構最終選擇不予批準。

這些接連發生的事件，折射出當前Aβ假說爭論的核心：

第一，Aβ究竟是病因，還是伴隨病理現象？清除斑塊是否真的能阻止疾病進展，至今沒有統一答案。

第二，療效到底該如何定義？藥企看重統計學顯著差異，而Cochrane、EMA更強調患者真實感受與臨床意義。

第三，干預時機是否為關鍵？多數失敗與爭議集中在輕中度患者，癥狀前超早期人群是否仍有挖掘價值仍待探索。

站在當下，阿爾茨海默病研發已徹底告別“Aβ一家獨大”的時代。tau蛋白、神經炎癥、突觸保護、代謝異常、腦血管病變等多條路線正在崛起，越來越多的企業轉向多靶點聯合、早期篩查與精準分型。

Cochrane的報告無疑是一記重錘，但也并非對Aβ假說的終局判決。數十年的研發積累、龐大的未被滿足的臨床需求、已獲批藥物的真實世界數據，以及仍在推進的長期臨床研究，都將繼續為這一方向提供支撐。

在人類攻克阿爾茨海默病的漫長道路上，爭議本就是常態。真正重要的，是如何在不斷質疑與驗證中，靠近疾病真正的本質。

Aβ假說的故事不會就此結束。只是從今以后，整個行業都必須更加謹慎、理性，也更加清醒地走向下一個十年，來為全球數百萬患者帶去渴望已久的治療希望。

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