癡呆新解法！河北醫(yī)科大學(xué)王珊團(tuán)隊(duì)揭示CH-I如何阻斷阿爾茨海默病中的鐵死亡

鐵死亡是一種鐵依賴性的脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的程序性細(xì)胞死亡途徑，已被證實(shí)與阿爾茨海默病（AD）的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。然而，鐵死亡在AD發(fā)病機(jī)制中的具體作用尚不清楚。

基于此，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科王珊研究團(tuán)隊(duì)在《European Journal of Pharmacology》雜志發(fā)表了“Cerebroprotein hydrolysate-I ameliorates cognitive dysfunction in APP/PS1 mice by inhibiting ferroptosis via the p53/SAT1/ALOX15 signalling pathway”揭示了腦蛋白水解物-I通過(guò)p53/SAT1/ALOX15信號(hào)通路抑制鐵死亡改善APP/PS1小鼠的認(rèn)知功能障礙。

本研究發(fā)現(xiàn)，腦蛋白水解物-I（CH-I）可顯著改善APP/PS1阿爾茨海默病（AD）小鼠的認(rèn)知功能，減輕Aβ沉積和tau蛋白過(guò)度磷酸化。機(jī)制研究表明，CH-I通過(guò)抑制鐵死亡發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用：它有效降低海馬中脂質(zhì)過(guò)氧化、亞鐵離子和活性氧水平并逆轉(zhuǎn)鐵死亡關(guān)鍵基因（如SLC7A11、SAT1、GPX4）的異常表達(dá)。進(jìn)一步分析揭示，p53/SAT1/ALOX15信號(hào)通路在AD中被激活并驅(qū)動(dòng)鐵死亡，而CH-I能顯著抑制該通路的活化。因此，CH-I通過(guò)靶向p53/SAT1/ALOX15軸緩解鐵死亡，為AD治療提供了新思路和潛在靶點(diǎn)。

圖一 CH-I改善了APP/PS1小鼠的認(rèn)知障礙

在為期5天的Morris水迷宮（）隱蔽平臺(tái)訓(xùn)練中，所有小鼠的學(xué)習(xí)能力隨時(shí)間提升，而APP/PS1阿爾茨海默病小鼠找到平臺(tái)所需時(shí)間（逃避潛伏期）明顯長(zhǎng)于野生型小鼠。腦蛋白水解物-I治療顯著縮短了APP/PS1小鼠在第4、5天的潛伏期，表明其學(xué)習(xí)能力得到改善。

第6天的探索實(shí)驗(yàn)（移除平臺(tái)）顯示：APP/PS1小鼠在目標(biāo)象限停留時(shí)間更短、穿越原平臺(tái)位置次數(shù)更少；經(jīng)腦蛋白水解物-I治療后，這些指標(biāo)顯著恢復(fù)，接近正常水平；而在野生型小鼠中，該藥物未產(chǎn)生額外影響，說(shuō)明其作用針對(duì)病理狀態(tài)。

此外，各組小鼠的游泳速度和體重?zé)o差異，證明藥物不影響基本運(yùn)動(dòng)能力，行為改善真實(shí)反映認(rèn)知功能提升。

圖二 CH-I減輕了APP/PS1小鼠海馬組織中的β-淀粉樣蛋白聚集和tau蛋白過(guò)度磷酸化

蛋白質(zhì)印跡結(jié)果顯示，APP/PS1組的β-淀粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白水平顯著高于野生型組。CH-I顯著降低了AD小鼠海馬中β-淀粉樣蛋白聚集和磷酸化tau的水平。

盡管tau蛋白水平無(wú)顯著變化，但磷酸化tau與tau蛋白的比值存在顯著差異。免疫熒光染色顯示模型小鼠海馬中存在β-淀粉樣蛋白聚集和tau蛋白過(guò)度磷酸化。與AD小鼠相比，APP/PS1-腦蛋白水解物-I組的海馬β-淀粉樣蛋白陽(yáng)性熒光強(qiáng)度顯著降低。盡管各組間tau蛋白陽(yáng)性和磷酸化tau蛋白陽(yáng)性熒光強(qiáng)度水平無(wú)顯著差異，但腦蛋白水解物-I治療顯著降低了APP/PS1組升高的磷酸化tau與tau蛋白比值。

圖三 功能富集分析與蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)

為系統(tǒng)闡明CH-I改善AD的分子機(jī)制，作者結(jié)合RNA測(cè)序與多組學(xué)富集分析。

GO分析顯示，APP/PS1小鼠在記憶、谷氨酸能突觸及金屬離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等生物過(guò)程顯著失調(diào)，而CH-I治療可有效調(diào)控ATP酶結(jié)合、線粒體呼吸鏈復(fù)合物I組裝及離子轉(zhuǎn)運(yùn)等功能。

KEGG通路分析進(jìn)一步表明，AD模型中氧化應(yīng)激、谷氨酸能突觸異常等通路被激活，而CH-I顯著調(diào)節(jié)了谷氨酸能突觸、氧化磷酸化、cAMP及mTOR信號(hào)通路，這些均與鐵死亡密切相關(guān)。通過(guò)將差異表達(dá)基因與鐵死亡相關(guān)基因取交集，獲得75個(gè)核心基因；對(duì)其再次富集發(fā)現(xiàn)，p53信號(hào)、mTOR復(fù)合物及鐵離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性顯著改變。蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)分析進(jìn)一步鑒定出SLC7A11和SAT1等關(guān)鍵鐵死亡調(diào)控因子。

綜合結(jié)果表明，CH-I通過(guò)抑制p53/SAT1/ALOX15軸并調(diào)控mTOR信號(hào)通路，有效阻斷鐵死亡進(jìn)程，從而改善APP/PS1小鼠的認(rèn)知功能障礙。

總結(jié)

腦蛋白水解物-I通過(guò)抑制p53/SAT1/ALOX15通路減輕鐵死亡，從而改善AD小鼠的認(rèn)知障礙和病理特征，為AD治療提供新策略。

文章來(lái)源：

https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2024.176820

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