MedComm | 石蒜堿衍生物靶向ZAP破壞病毒蛋白合成抑制SARS-CoV-2復制

2026年4月6日，中國醫學科學院北京協和醫學院潘顯道/彭小忠教授團隊在MedComm（IF 10.7）發表題為“Lycorine Derivative Inhibits SARS-CoV-2 Replication by Reducing ?1 Programmed Ribosomal Frameshifting via Targeting ZAP”的文章。在本研究中，我們設計并合成了一系列新的石蒜堿衍生物，并鑒定了一個先導分子，化合物7。發現該化合物具有較好的體外治療窗口和明確的體內抗病毒活性。機制研究表明，化合物7通過直接結合ZAP-S （E111、E115和F549）破壞了?1PRF過程。這種相互作用增強了ZAP-S的穩定性，從而抑制了移幀效果。這種能力突出了其作為臨床開發新型抗病毒藥物的候選藥物的潛力。

新冠病毒（SARS-CoV-2）及其免疫逃逸變異體的持續演變凸顯了開發廣譜抗病毒藥物的迫切需求。在此研究中，合成了一系列石蒜堿衍生物。這一過程促成了化合物7成為一種有前景的抗病毒候選物的發現。化合物 7 在體外對新冠病毒及其變異體（包括阿爾法、貝塔、德爾塔和奧密克戎）表現出強大的抑制活性。隨后，化合物7的抗病毒效果在體內得到了驗證。使用化合物7進行治療顯著降低了病毒感染倉鼠體內的病毒載量，并緩解了肺部病變。從機制上講，化合物7直接靶向鋅指抗病毒蛋白（ZAP-S）的短變體，并與特定殘基（E111、E115和F549）結合。這一結果通過細胞熱轉移分析、生物層干涉儀和突變研究得到了證實。這種相互作用增強了ZAP-S的穩定性，并破壞了-1編碼框移位（-1PRF）這一關鍵的病毒多蛋白合成過程。化合物7的抗病毒活性依賴于ZAP-S，因為敲除ZAP-S會使其失效，而過表達則會增強其效果。這些研究結果表明，化合物7是一種新型的抗病毒藥物，能夠通過靶向ZAP并抑制 -1PRF 來對抗SARS-CoV-2及其變異株。因此，該化合物代表了一種極具前景的治療策略。

本研究評估了一系列石蒜堿衍生物。化合物7因其良好的安全性和對SARS-CoV-2強效的抗病毒活性，被確定為最有前景的候選分子。化合物7在體外和體內對SARS-CoV-2原始株及其變異株均表現出強大的抗病毒效果。機制研究表明，化合物7通過靶向ZAP蛋白并破壞SARS-CoV-2關鍵的-1PRF過程來發揮其抗病毒作用，從而有效限制病毒復制。這些結果表明，化合物7可能是一種新型抗病毒候選藥物，對SARS-CoV-2及其新興變異株具有顯著的治療潛力。

文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70715